基于1H/19F-MR的肺癌分子影像及其协同诊疗机制研究

Lung cancer locates deeply and within the lung surrounded with gas. It is short of effective diagnosis and corresponding treatments that makes this disease a disaster. Previous studies show that an in-vitro well targeted molecular imaging (MI) probes can not work well in vivo, oftenly exhibited poor imaging ability for mainly concentrating in liver and kidney. According to the anatomical position and physiological characteristics of lung cancer, this proposal will construct a novel perflurocarbon (PFC)-based MI probe which delivered by intratracheal tract to boost the detection efficiency for lung cancer. At the same time, the MI study administered by intratracheal will be compared with traditionally intravenous delivery. We will deeply study the MI characteristics of the new tract, including distribution of the nano PFC, 1H/19F-MR quantification, migration and tumor localization. Further, the MI probe will be assembled with cis-Dichlorodiamineplatinum(II), and construct to form a pH sensitive multifunctional theranostics PFC nano-probe. The coordinating efficiency on treatment of oxygen-rich PFC MI probes will be evaluated. The curative effect will be real-time monitored by various imaging modalities. Meanwhile, the progression, angiogenesis, cell apoptosis and prognosis of lung cancer will be studied, in relating to the existence of PFC. From molecule, cell, organ, and body to lucubrate the mechanism of targeting action and bio-security. It will contribute on the new approach exploration for MI of lung cancer.

肺癌发病深在，处于含气肺组织之中，诊疗效果差，危害巨大。以往研究表明，体外合成靶向性很好的探针，活体成像时却主要集中在肝、肾等器官，与肺部目标靶点特异性显像弱。本项目根据肺癌解剖位置和生理特点，利用“可呼吸液体”全氟化碳（PFC）携氧特性和优异的MR成像性能，构建安全、高效、多功能的PFC新生血管靶向分子成像探针，提高在体精确分子成像效果和协同诊疗水平。重点研究经呼吸道递送肺癌分子影像学特征（包括PFC分布、1H/19F-MR定量、迁移、肿瘤内定位）并与经静脉途径相比较。在此基础上，装载顺铂，构建具有pH智能响应释药特性的多功能诊疗一体化探针，探索PFC对肺癌协同治疗的价值，通过多种影像手段实时监测治疗疗效，研究PFC与肺癌生长、血管生成、细胞凋亡和预后关系。在分子、细胞、组织及活体不同层面研究多功能纳米探针靶向作用机制和生物安全性规律，为发展肺癌精准分子成像开拓新方法。

肺癌发病深在，处于含气肺组织之中，诊疗效果差，危害巨大。本项目构建了系列高含氧的全氟化碳（PFC）分子影像探针，可经呼吸道或经静脉多途径递送，提高肺癌在体精准分子成像效果和协同诊疗水平。在分子、细胞、组织及活体不同层面研究了探针靶向作用机制和生物安全性规律，为发展肺癌精准分子成像开拓新方法。. 项目合成出高质量、医用级的PFC分子影像探针，建立了三类四种肺癌动物模型，包括中央型、周围型肺癌，肺癌肝转移、肺癌肠转移模型等。探索了三种不同呼吸道递送分子影像探针的方法，分别是非啮齿类动物经CT导引递送分子影像探针，啮齿类原位荷瘤小鼠经雾化吸入分子影像探针，以及啮齿类大鼠经气管插管滴注；开发了适宜于小动物自由呼吸的探针递送装置。经呼吸道途径递送PFC分子影像探针比传统经静脉递送方式MR信号提高214%，并且在长达72小时的检测时间窗内肿瘤区信号均持续增强。项目进一步构建了具有pH响应和检测能力的智能分子影像探针，实现肺癌组织的深度穿透和肿瘤酸性微环境pH检测。研究了PFC探针负载第三代EGFR分子靶向药物实现皮下、原位两种荷瘤动物模型分子水平靶向诊疗研究，具有比原型药增强的治疗疗效，同时可实现诊断同时治疗，治疗效果及时监测。. 本项目开发的系列PFC探针内毒素含量均小于0.25 EU/mL，符合临床用药标准。通过尿液、多器官组织代谢组学研究机体在经呼吸道递送PFC探针及其协同肺癌放疗下生物体代谢分子的改变，证实可呼吸PFC分子成像探针不仅能够实现良好的活体分子成像，还具有优异的放射增敏特性。通过黏膜体外模拟实验及深入的组织显微观察实验证实PFC分子影像探针能够穿透黏膜，主要被肺内巨噬细胞吞噬并可转运至肺门淋巴结。 .综上，基于本项目的研究工作，在专业期刊 《Chest》《Nano letters》等杂志发表SCI论文8篇，在《中国肿瘤》等中文核心期刊发表论文5篇，申请国内外发明专利十余项，目前已授权5项国内发明专利，2项国际发明专利，1项实用新型专利。项目负责人获得中央支持地方高校优秀青年骨干奖励等。.