能酸碱响应自动控释药物的硼玻璃制备与其生物矿化后在促成骨和血管形成中的协同作用

The treatment of osteomyelitis is a hard problem in clinical medical, the effective method is to directly inject drugs into the affected areas to remove bacteria. However, it is very difficult to decide the medication according to the degree of inflammation, and meanwhile the damaged local blood supply system also makes it difficult to repair bone tissue. In this research, we developed copper, strontium and other elements contained borate bioglass drug carriers, which can intelligent control the drug release ability according to the change of inflammatory degree based on the pH value of the in vivo microenvironment, so as to effectively clear the infection. During the treatment process, the drug carrier can mineralize into bone lamellar hydroxyapatite to improve the self-repair ability of the tissue. The released ions can promote the biological synergistic effect on angiogenesis and proliferation of osteoblasts. In order to construct a novel multifunctional drug delivery system, it is necessary to study the structure and the composition of borate glass and optimized carrier structure, investigate the influence of recombination with pH responsive polymer membrane and host microenvironment and biological properties, and compressively analysis the path and mechanism of glass network inside the organism. To elucidate the key scientific problems of the biological mineralization, osteoblasts and vascular effects of borate bioglass structure and composition is of obvious innovation and important theoretical value, and will also provide practical guidance for the application of borate bioglass drug carriers in the treatment of osteomyelitis.

治疗骨髓炎是临床医学的难题，目前有效的方法是将药物直接植入感染区，以清除细菌。但难以根据病灶炎症程度用药，局部血供系统和骨组织的受损也增加了修复的困难。据此，本项目研制一种可基于病灶的炎症程度随体内微环境的酸碱变化实现自动调控药物释放的含铜、锶等元素的硼酸盐生物活性玻璃药物载体，以高效清除细菌感染；在治疗过程中该药物载体还能被矿化为层状羟基磷灰石，以提高骨组织自我修复能力；随之释放的离子又具有促血管形成和促骨细胞增殖的生物协同作用。为构建该新颖的多功能药物缓释系统，研究硼玻璃的结构、组成和优化载体构造，探索与pH响应高分子膜的复合及对宿主微环境和生物性能的影响，综合分析玻璃网络体在生物体内的转归途径及机理，阐明硼酸盐生物活性玻璃的结构及组成在生物矿化、成骨、成血管效应等方面的关键科学问题具有明显的创新性和重要的理论价值，也能够为硼酸盐生物活性玻璃药物载体在骨髓炎治疗中的应用提供实践指导。

慢性骨髓炎是骨科中的常见病和多发病，特别是随着开放性骨折的增多和内固定应用的持续增长，其发病率正在逐年上升。慢性骨髓炎的不当治疗容易形成骨质空洞或坍陷，重症患者还将危及生命，给病人、家属及社会带来巨大的经济和心理负担。. 临床上治疗慢性骨髓炎的一般方法是手术取出死骨，然后多次引流和大剂量在病灶部位或全身持续使用抗生素，以清除细菌。但由于病灶的骨骼血供条件、细胞的再生能力等较差，且难以根据炎症程度给药，实际治疗效果相当有限，还容易造成抗生素的耐药和引发全身性毒副作用等。. 据此，本项目成功研制了一种基于病灶部位的炎症程度与体内微环境变化及功能离子的化学刺激而实现的自动调控药物释放和促血管和促骨细胞增殖的核壳结构的硼玻璃药物载体，有效提高了病灶部位的抗细菌感染。实验首先采用原位转化技术，通过调控硼玻璃微球在磷酸盐溶液中的浸泡时间，制得不同尺度的内核为生物玻璃相（BG），外层为多孔羟基磷灰石（HA）的微球，两者间的空隙用于储存药物；然后又通过壳聚糖的交联包覆，获得pH敏感的核壳结构药物载体（BG-HA@CS）。. 重点研究了BG-HA@CS药物载体的构建工艺，分析与探索了它们的药物缓释性能、抗菌性能及壳聚糖包覆层对组织微环境pH值的敏感性。还研究了内核硼玻璃相释放的功能离子的抗菌、消炎和生物矿化、成骨、成血管效应等的关键科学问题及外层HA的骨修复作用。结果表明，研制的BG-HA@CS药物载体在中性环境下的释药率为7%左右，而在酸性环境下的释药率为85%左右，与中空HA微球相比，能在实验的200小时以上保持有效药物浓度，显著提高了药物在局部组织中的缓释效果。研究结果还表明，在硼玻璃中引入铜、锶、硅、锰等元素有利于改善骨髓炎疾病治疗过程中的抗菌、消炎作用，在促成血管、促hBMSCs的ALP活性，提高hBMSCs细胞的粘附和增殖等的骨组织修复上存在着良好的协同效应和非线性关系。. 相关研究成果为硼玻璃药物载体在骨髓炎治疗中的应用提供了实践指导和理论探索。