新型高稳定胰岛素类似物的研究

现有胰岛素类药物的结构不稳定，易变性失活生成"淀粉样纤维"。根据胰岛素的空间结构、生物活性与其氨基酸序列之间的关联性，拟设计特定氨基酸序列以增强胰岛素类似物二级结构的区域稳定性，在保持其生物活性的基础上，提高新型胰岛素类似物的稳定性。课题拟采用结构生物学、生物物理学和生物化学等研究手段，利用InsightII程序包和Xplor能量优化程序等结构生物学计算工具，结合氨基酸体积、亲(疏)水性和二级结构倾向性等生物物理性质和生物突变活性等信息，辅助设计新型胰岛素类似物序列。采用化学合成与生物表达相结合的方法制备所设计类似物，并检测其稳定性和生物活性。在此基础上，通过核磁共振等结构研究工具进一步解释胰岛素类似物稳定性和生物活性的蛋白质三级结构基础。课题研究将阐明胰岛素变性成纤维的分子结构机制，探讨区域二级稳定性在胰岛素分子稳定性中的作用，为通过序列改变构建高度稳定新型胰岛素类似物提供设计理论依据。