布氏锥虫中识别甲基化、乙酰化组蛋白的蛋白结构域的结构和功能研究

Recent studies reveal the essential roles of epigenetic regulation in cellular processes. In higher organisms, systematic epigenetic researches have elucidated the mechanism of histone modification, DNA methylation and non-coding RNA-induced silencing in many aspects of cellular processes, such as transcriptional regulation and gene silencing. Trypanosoma brucei (T. brucei) is the lethal parasite responsible for sleeping sickness in human and nagana in cattle. As a model organism, it has been recognized to have great value for scientific research. However, epigenetic studies on T. brucei are still at the beginning. Our study will focus on the structure and function of protein domains (including bromo, chromo and pwwp domains), which recognize acetylated or methylated histones in T. brucei. We will investigate the NMR solution structure of these domains, their recognition of modified histones and cellular functions. This study will strengthen our understanding on epigenetic regulation in eukaryotes. Meanwhile, we are trying to screen small molecular inhibitors for trypanosomiasis therapy, based on the structural studies of these protein domains.

近年来的研究显示，表观遗传学调控在细胞进程的各个方面都起到了至关重要的作用。系统的表观遗传学研究已经部分揭示了高等真核生物中组蛋白修饰、DNA甲基化、非编码RNA诱导沉默在细胞的转录调控，基因沉默等方面的机制。布氏锥虫是导致人的昏睡病和家畜的那加那病的致死性寄生生物。它作为一种模式生物已被证明具有重要的科学研究价值。然而在布氏锥虫中，表观遗传学研究仍然处于起始阶段。本项目将围绕布氏锥虫中识别乙酰化、甲基化组蛋白修饰的蛋白结构域（包括bromo, chromo和pwwp结构域）的结构和功能开展相关的研究。研究布氏锥虫中这些结构域的NMR溶液空间结构，识别组蛋白修饰的分子作用机制及其在细胞中的生物学功能。这些研究将使我们能更为深入地了解真核生物中的表观遗传学调控。同时，我们将以蛋白质结构为基础，筛选相关的小分子抑制剂用于开发药物治疗锥虫感染并发症。

近年来的研究显示，表观遗传学调控在细胞进程的各个方面都起到了至关重要的作用。系统的表观遗传学研究已经部分揭示了高等真核生物中组蛋白修饰、DNA甲基化、非编码RNA诱导沉默在细胞的转录调控，基因沉默等方面的机制。布氏锥虫是导致人的昏睡病和家畜的那加那病的致死性寄生生物。它作为一种模式生物已被证明具有重要的科学研究价值。然而在布氏锥虫中，表观遗传学研究仍然处于起始阶段。本项目围绕布氏锥虫中识别乙酰化、甲基化组蛋白修饰的蛋白结构域（包括pwwp，bromo和chromo结构域）的结构和功能开展相关的研究。研究布氏锥虫中这些结构域的NMR溶液空间结构，识别组蛋白修饰的分子作用机制及其在细胞中的生物学功能。同时，我们将以蛋白质结构为基础，筛选相关的小分子抑制剂用于开发药物治疗锥虫感染并发症。我们解析了布氏锥虫转录因子TbTFIIS2-1和TbTFIIS2-2的PWWP结构域的NMR溶液空间结构，鉴定了PWWP结构域结合的组蛋白赖氨酸甲基化小肽。我们发现TbTFIISs可以与PAF1复合物相互作用，协同调控VSG基因的转录。我们还完成了锥体虫BDF2和BDF5的bromo结构域的NMR溶液结构解析，鉴定了bromo结构域结合的组蛋白乙酰化小肽。利用体内内源表达，串联亲和纯化和质谱技术我们找到了与BDF5相互作用的若干蛋白，研究了这些蛋白之间的相互作用网络及其在细胞中的功能。这些研究将使我们能更为深入地了解真核生物中的表观遗传学调控。此外，我们还筛选出了两个与bromo结构域具有较高亲和力的特异性结合的小分子化合物。