参仙升脉改善窦房结功能机制的研究

Sick sinus syndrome (SSS) affects human health and life. An effective drug for the treatment of SSS is lacking. The effect of ShenXianShengMai（SXSM）on improving heart rate is determined. The etiological intervention plays an upstream role in the function of sinoatrial node. Our previous study have found that the process of sinoatrial node fibrosis could be slowed down and blocked by SXSM. However, there is still a lack of study on the reversal effect of the cardiac myocytes of the sinoatrial node pacemaker cells in the other pathogeny of SSS. Recent studies have found that the pathological process of cardiac myocyte in the sinoatrial pacemaker cells is involved in the Baf250a/Tbx3 and Tbx5-Shox2-Isl1 signaling pathway. In our previous study, we found that the role of SXSM could upregulate Cx45 and Ca2+ channels and downregulate the expression of Cx40 protein which is related to this pathway. Based on the optimized SSS animal model, this study will observe that SXSM reverse the cardiac myocytes of the sinoatrial node pacemaker cells by influencing transcription factors Baf250a, Tbx5, Shox2 and Isl1 to promote the expression of Tbx3 and inhibit the expression of Cx40, Ca2+ channel prtein. The function mechanism of SXSM to improve the function of sinoatrial node was revealed as a whole. Furthermore, it provides a theoretical basis for the effect of SXSM on the treatment of “Biao and Ben” of Traditional Chinese Medicine.

病态窦房结综合征（SSS）严重危害人体健康和生命，缺乏有效药物治疗。参仙升脉治疗SSS提升心率疗效确切，而病因干预则对窦房结功能起到上游调控作用。课题组前期研究证实参仙升脉对窦房结纤维化进程有减缓及阻滞作用，而针对另一病因窦房结起搏细胞心肌细胞化的逆转作用尚缺乏研究。新近研究发现窦房结起搏细胞心肌细胞化的病理进程由Baf250a/Tbx3、Tbx5-Shox2-Isl1基因调节通路参与，课题组前期研究发现参仙升脉上调Cx45及Ca2+通道、下调Cx40蛋白表达，与该通路相关。本研究拟在优化SSS动物模型基础上，观测参仙升脉通过转录因子Baf250a、Tbx5、Shox2、Isl1促进Tbx3表达，进而抑制Cx40、Ca2+通道蛋白表达，达到对窦房结起搏细胞心肌细胞化的逆转作用。从而整体揭示参仙升脉改善窦房结功能的作用机制，为参仙升脉对SSS的“标本兼治”作用提供科学依据。

病态窦房结综合征(SSS)随人口老龄化发病率上升，死亡风险高，且缺乏有效临床西药治疗，窦房结起搏细胞心肌化是其重要发病机制。本团队一直致力于中药治疗SSS的研究，依托数据挖掘证实心肾阳虚、心阳虚证为其主要症候，经证治关联关系分析与临床研究证实参仙升脉口服液具有改善症候及症状功效，本项目旨在通过心率提升及病因干预两方面为该中药治疗SSS“标本兼治”作用提供科学依据。研究发现参仙升脉口服液在提升SSS小鼠心率的同时，可通过改善窦房结氧化应激、抗纤维化、改善缝隙连接、促进If通道表达等不同途径延缓窦房结衰老，改善窦房结功能。在抑制起搏细胞心肌化、调节起搏细胞化生方面，参仙升脉口服液可通过调控Bmp4/Tbx3/Hcn4信号通路及Kcnh2、Kcnma1、Kcnq1基因产生重编程作用，促进If通道及Ik1通道表达，从而逆转起搏细胞心肌化，改善起搏细胞功能。整体揭示了参仙升脉口服液可在改善心动过缓的同时发挥中药“多靶点、多机制、整体调节”优势，通过不同的作用机制逆转窦房结结构重构与电重构，改善窦房结功能，延缓窦房结退行性改变进程，为中药治疗SSS的“上游调控、标本兼治”作用提供科学依据。针对SSS其他高发证型气阴两虚、心气虚证，前期预实验结果显示益气养阴中药益心复脉颗粒提升心率作用优于参仙升脉口服液，且副作用小，为探索该领域不同机制与靶点药物比较，为临床应用提供选择依据，团队同时开展了益心复脉颗粒的相关作用机制研究，发现其通过调控Shox2/Bmp4/Gata4/Nkx2-5信号通路促进T型钙通道表达，加速起搏细胞自动去极化速率，抑制起搏细胞心肌化，改善窦房结功能。证实两者通过不同分子生物学机制延缓窦房结衰老与退行性改变。不仅改善症状，还会延缓病程进展，推迟起搏器植入。本研究前期采用AngII制作SSS动物模型，成功率低、成本高，研究进展中团队开发了一种新型造模方法，通过D-半乳糖皮下注射诱导窦房结退行性改变，具有效高价廉特点，极大降低该领域研究成本，为研究间接成果。共发表学术论文13篇，SCI收录2篇。培养博士后1人，博、硕士28人。