新的肝细胞癌相关的lncRNA的发现及分子机制研究

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the second largest cause of cancer deaths worldwide. Chronic infection with HBV or HCV is a dominant risk factor for HCC development. However, the molecular mechanisms whereby hepatitis viruses induce HCC remain to be fully elucidated. Recently, increasing evidences have shown that long non-coding RNAs (lncRNAs) play a critical role in HCC development. Nevertheless, our understanding of the lncRNAs functions in HCC is still very limited and current studies on lncRNAs in HCC are mostly analyzed only in HBV-related HCC. In our study, we have profiled the expression of lncRNAs in HBV- or HCV-related HCC patient samples. Several lncRNAs that haven’t previously been reported in HCC studies were identified to be dysregulated in HCC tissues, and some of them were only significantly dysregulated in one specific hepatitis virus-related HCC. We will investigate the functions and molecular mechanisms of these candidate lncRNAs by employing molecular biology, cell biology techniques and analyzing clinical samples. We expect to find some novel HCC-related lncRNAs, which might serve as potential therapeutic targets and prognosis markers for HBV- or HCV-related HCC.

肝细胞癌(HCC)是全球第二大致死的恶性肿瘤。其最主要的危险因素是肝炎病毒HBV和HCV的慢性感染，但由两者导致HCC的确切发病机理至今仍不清楚。近些年的研究表明，长非编码RNA (lncRNA) 在HCC的发生发展过程中发挥了重要的作用。然而目前我们对lncRNA在HCC中的功能研究仅处于初步阶段，而且相关研究主要集中在由HBV引起的HCC中。本研究前期同时对HBV和HCV引起的HCC病人组织样品进行lncRNA表达分析，筛选得到多个全新的在HCC中异常表达的lncRNA，其中部分lncRNA只在一种肝炎病毒引起的HCC中异常表达。我们拟从分子生物学、细胞生物学及临床患者等几个方面深入研究这些候选lncRNA在HCC中的功能，探索它们的分子作用机制，从而发现全新的与HCC相关的lncRNA，这可能为两种肝炎病毒引起的HCC提供新的更为特异、更为准确的治疗靶点及诊断和预后判断的分子标志物。

肝细胞癌(HCC)是全球第二大致死的恶性肿瘤。其最主要的危险因素是肝炎病毒HBV和HCV的慢性感染，但由两者导致HCC的确切发病机理至今仍不清楚。近些年的研究表明，长非编码RNA (lncRNA) 在HCC的发生发展过程中发挥了重要的作用。然而目前我们对lncRNA在HCC中的功能研究仅处于初步阶段。本工作中，我们筛选得到多个全新的在HCC中异常表达的lncRNA，其中部分lncRNA只在一种肝炎病毒引起的HCC中异常表达。我们开展了针对这些lncRNA在HCC中功能的分子机制研究，研究结果包括：1) lncRNA Hs03305867在HBV和HCV引起的HCC肿瘤组织中均高表达。在肝癌细胞系中沉默lncRNA Hs03305867可以抑制细胞活性；2）Hs03305867是miRNA hsa-mir-1269a的前体，因此该lncRNA很可能是通过hsa-mir-1269a发挥其生物学功能。通过软件预测和双荧光素酶报告基因实验，我们证实ZFPM2是 hsa-mir-1269a的靶基因。hsa-mir-1269a可以通过调控ZFPM2表达水平来调控肝癌细胞系中PI3K活性；3) 通过对Hs03305867的启动子进行研究发现转录因子HNF-3可以调控其表达。CHIP实验证实HNF-3同Hs03305867启动子结合，沉默HNF-3可以增加hsa-mir-1269a的表达水平；4）我们还发现在HCC肿瘤组织中异常表达的MOV10基因可以抑制HBV的复制，其抗病毒机制是通过抑制HBV的逆转录过程。Hs03305867在HCC中作用机制的研究为HCC的治疗提供了一种新的靶点，而MOV10在HBV复制中功能的发现也有助于抗乙肝治疗的发展。