基于小分子的NIR-II荧光与光声双模态靶向探针的制备及脑胶质瘤手术导航应用研究

Glioblastoma (GBM) is one of the most common intracranial tumor and surgery remains the main therapeutic approach. The infiltrative nature of GBM makes it hard to visualize and distinguish from healthy brain tissue, so it is practically impossible to resect accurately without leaving any tumor tissues and will affect the prognosis of patients. Recent studies have shown that a great improvement in imaging quality in second near-infrared window (NIR-II) , which can clearly define the tumor boundary and guide tumor resection by visualization with high spatial resolution, high sensitivity and high depth. However, targeted fluorescent/photoacoustic dual modality NIR-II probes for GBM are rarely reported. In this project, furan linkage, benzo-selenadiazole nucleus and t-LyP-1 peptide are introduced into donor- π-acceptor- π-donor type NIR-II probes for the first time to obtain probes CQ1P and CQ2P. To evaluate the ability of biocompatibility and NIR-II imaging, chemical characteristic, cell uptake and toxicity tests will be investigated. Subcutaneous and orthotropic models of GBM will be established to study the pharmacokinetic distribution, tumor uptake rate, resection of sentinel lymph nodes, delineation and surgical navigation of GBM and histological analysis. These results will provide theoretical framework and new ideas for the clinical transformation of NIR-II fluorescent /photoacoustic dual-modality probes, and thus will have a great prospect in clinical applications.

脑胶质瘤是最常见的颅内原发性肿瘤，虽然外科手术为常用的治疗方法，但由于胶质瘤呈浸润性生长，肿瘤边界难以界定，严重影响患者的预后。近期研究结果发现，近红外二区(NIR-II)光学成像具有高空间分辨率、高灵敏度及高深度等特点，能清晰界定肿瘤边界并指导肿瘤切除，而当前靶向脑胶质瘤的荧光与光声双模态NIR-II小分子探针及成像研究鲜有报道。据此，本项目首次将呋喃作为连接基团、t-LyP-1多肽作为靶点以及苯并硒二唑作为母核，设计制备Donor-Acceptor-Donor型探针CQ1P和CQ2P，通过物理化学性质、安全性评价等实验，探索其作为优势互补双模态探针的光学性质及生物相容性。并建立胶质瘤模型，研究探针在体内分布、肿瘤摄取率、前哨淋巴结的诊断切除、胶质瘤的边界诊断与手术导航、组织病理等性质，为NIR-II荧光与光声双模态小分子探针及成像向临床转化提供理论依据和新思路，具有重大的临床应用前景。

我国恶性肿瘤的发病率持续增长，且呈年轻化趋势，是人类死亡的主要原因。手术切除为主要治疗手段，而大多数肿瘤浸润性强，肿瘤边界难以确定，比如脑胶质瘤，严重影响患者的预后。相比于近红外一区（700-900 nm）成像，近红外二区（1000-1700 nm）因具有高空间分辨率、时间分辨率以及灵敏度，而受到越来越多的关注。因此，本项目设计筛选具有高稳定性、高量子产率和高光热转化效率的Donor-Acceptor-Donor型近红外二区有机小分子探针，交叉集化学、生物化学、纳米医学和分子影像学的前沿技术，构建了一系列多功能型探针。本项目主要进展包括：1）新一代高生物相容性荧光染料的发现，以6,7-二苯基-[1,2,5]噻二唑并[3,4-g]喹恶啉（PTQ）为新的电子受体，开发了一系列新型有机小分子探针，为NIR-II区分子成像平台的搭建提供基础；2）对脑胶质瘤的微小转移灶的可视化成像及指导手术导航，为肿瘤边界的确认及临床转化提供指导；3）肿瘤光热治疗研究，首次探索了NIR-IIb区探针IT-TQF NPs的肿瘤治疗能力；4）骨成像与肝损伤成像研究。这些研究进一步拓展了NIR-II活体成像探针和相应诊疗探针的研发，从而为肿瘤的可视化研究及药物筛选提供新方法，推动了近红外二区成像技术的临床转化。本项目执行期间培养博士研究生1名，硕士研究生3名，共发表基金号标注SCI论文6篇，其中IF＞10的有5篇，申请发明专利1项。