Irisin经AMPK/mTOR通路调节Th17/Treg失衡改善代谢性炎症的作用和机制研究

CD4+ T cells play a critical role in triggering and maintaining obesity-induced adipose tissue metaflammation, of which, Th17/Treg imbalance is regarded as a key process, though the specific mechanism reamins unclear. Our preliminary data indicated that Irisin could: 1) significantly abate chronic inflammation in obese mice; 2) affect the mRNA expression of Th17/Treg marker gene in adipose tissue of obese mice; 3) activate AMPK/mTOR pathway of CD4+ T cells, which had been proved participating in the differentiation of Th17/Treg cells . Therefore, we hypothesize that "Irisin could reverse Th17/Treg imbalance and improve fat tissue metaflammation by activating AMPK/mTOR pathway". To testify this hypothesis, we will examine the inflammatory status of adipose tissue, the Th17/Treg differentiation and related signaling pathway in CD4+ T cells, using CD4+T cell-specific AMPK knockout mice and cells in order to provide novel insights into the metaflammation in obsity, as well as therapeutic promises.

代谢性炎症是肥胖及相关疾病的核心病理机制，新近发现CD4+ T细胞Th17/Treg的失衡是其启动和维持的重要机制，但调节机制不明。我们前期研究发现，新型细胞因子Irisin可：1）改善肥胖小鼠代谢性炎症；2）影响肥胖小鼠脂肪组织中Th17/Treg标志转录因子的表达；3）激活CD4+T细胞的AMPK/mTOR通路，且该通路已被证实参与调节Th17/Treg的分化。因此我们提出“Irisin可通过AMPK/mTOR通路，纠正Th17/Treg细胞失衡，改善代谢性炎症”的科学假说。为证实该假说，我们将利用CD4+ AMPK基因敲除小鼠构建肥胖动物与细胞模型，从动物整体、脂肪组织和CD4+ T细胞水平，应用分子生物学、免疫磁珠及流式细胞学等技术观察AMPK/mTOR信号通路对Th17/Treg平衡及代谢性炎症的作用，为有效干预防治肥胖及相关代谢性疾病提供理论依据。

项目背景：慢性代谢性炎症被认为是糖尿病及其并发症的重要发病机制之一，通过改善慢性代谢性炎症将有益于糖尿病及其并发症的防治。近年来发现，一些细胞因子在改善慢性代谢性炎症中具有一定的潜力，因此，通过研究这些细胞因子的功能，并进一步寻找糖尿病及其慢性并发症发病的危险因素，将具有一定的临床意义。.主要研究内容：本研究项目进一步证实了Irisin具有改善肥胖脂肪组织慢性炎症的作用，但Irisin可能并不能调节人Th17/Treg的增殖分化，而更可能通过直接作用于脂肪细胞，抑制脂肪组织的炎症反应。此外，我们还开展了许多原计划没有列入的工作，包括：Irisin与PCOS的关系，Irisin与另外一种脂肪因子Metrnl的关系，Metrnl与糖代谢之间的关系，各种代谢异常与肾脏病之间的关系等。.重要结果、关键数据及科学意义：（1）Irisin的抗炎作用：本项目研究结果提示irisin具有改善肥胖脂肪组织慢性炎症的作用，可能为将来肥胖相关代谢性疾病的治疗提供新的干预措施。（2）Irisin在PCOS患者中的水平明显升高，可能为PCOS的防治提供新的思路与靶点。（3）Metrnl与糖代谢之间的关系：糖尿病患者的Metrnl水平显著升高，且与胰岛素抵抗显著正相关，提示Metrnl参与到糖尿病的发生发展过程中，为糖尿病的防治提供新的靶点。（4）代谢异常与肾功能变化的关系：我们发现代谢综合征及胰岛素抵抗能显著促进CKD的发生发展，TG控制不良也是肾功能下降的独立危险因素，这均为慢性肾脏病的防治提供了理论依据。