下丘脑sigma-1受体过表达对大鼠体外循环心脏保护作用的影响研究

Cardiopulmonary bypass (CPB)is essential for heart operation. The condition is growing complicated as the development of surgery followed by the time of CPB is extended. So it is necessary to explore more pathophysiological changes to protect organs against injury. CPB causes changes in hypothalamus which is the center of cardiovascular system. So, the source of damage is not only the direct effect but also the changes of hypothalamus during CPB. Previous study indicated that the expression of sigma-1 receptor in hypothalamus was decreased and the activity of sympathetic nerve in heart was increased. It was found that sigma-1 receptor contributed to reducing activity of sympathetic nerve and protecting heart against injury. So we explore the effect of sigma-1 receptor in hypothalamus on heart during CPB by observing items of myocardial damage and activity of sympathetic nerve and changes of neurotransmitter.

体外循环（CPB）是心脏外科手术的基石。随着心脏外科手术水平的不断提高，患者病情越来越复杂，随之而来的是CPB时间延长。因此需不断提高灌注技术，同时也需进一步了解CPB病理生理改变以更好的保护脏器。已有报道体外循环可导致下丘脑发生改变，而下丘脑是心血管系统的高级控制中枢。因此，体外循环过程中心肌损伤，不仅来源于外科手术的直接作用，还可能来源于下丘脑的改变，但具体损伤机制尚不明确。项目组在前期研究中发现体外循环过程中下丘脑sigma-1受体表达下降，心肌交感神经活性增强。而sigma-1受体可调控交感神经活性，具有心肌保护作用。因此拟通过下丘脑微注射技术，使下丘脑sigma-1受体表达改变，观察大鼠体外循环过程中，心肌损害和交感神经活性的相关指标以及脑区核团神经递质的改变， 探讨下丘脑sigma-1受体对体外循环中心肌的影响，为临床指导用药提供新思路。

体外循环（CPB）是心脏外科手术的基石。随着心脏外科手术水平的不断提高，患者病情越来越复杂，随之而来的是CPB时间延长。因此需不断提高灌注技术，同时也需进一步了解CPB病理生理改变以更好的保护脏器。体外循环过程中心肌损伤，不仅来源于外科手术的直接作用，还可能来源于下丘脑的改变，但具体损伤机制尚不明确。本研究发现，CPB过程中下丘脑、心肌结构功能发生改变。下丘脑交感输出核团活性增加，心肌交感神经张力增加。这些改变与proNGF表达上调有关。CPB过程中，注射IL-6中和型抗体可发挥保护作用，机制与抗凋亡有关。利用乳鼠心肌细胞模型，进一步探讨IL-6的作用。我们发现IL-6的作用与sigma-1受体密切相关。进一步研究发现CPB过程中，下丘脑sigma-1受体表达量下调，心肌交感神经张力增加。根据既往研究，我们推测下丘脑室旁核（PVN）过表达sigma-1受体，可调控心肌交感神经张力发挥保护作用。然而实验过程中，我们PVN处微注射腺相关病毒，过表达sigma-1受体，反而加重了CPB过程中心肌损伤。为了进一步探讨sigma-1受体在体内的重要作用，我们利用异丙肾上腺素（ISO）模型，发现腹腔注射sigma-1受体激动剂可发挥心肌保护作用，其机制与调控下丘脑凋亡，下调酪氨酸羟化酶表达有关。在H9C2以及成纤维细胞模型上我们进一步探讨其分子机制发现，sigma-1受体激动剂的心肌保护作用与调控p21、膜联蛋白A1、SP1等有关。利用膜联蛋白A1敲除大鼠发现，敲除膜联蛋白A1，加重了ISO导致的心肌损伤，其机制与sigma-1受体表达下降有关。综上所述，本研究利用大鼠CPB模型以及ISO模型，发现sigma-1受体在心肌损伤模型中发挥着重要作用，于心肌或下丘脑调控此蛋白，可发挥重要作用，本项目为研发相关药物提供了充足的理论依据。