非甾体抗炎药离子液体的结构对其生物利用度的影响

Solid medicines have advantage mainly for reasons of preparation, evaluation, manufacturability, etc. However, the poor solubility of the fractional solid drugs in water brings about negative consequences. Ionic liquids (ILs) can better solve the problem of the poor solubility. In the project, with the insoluble non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) as the research subject, the preparation and characterization of four kinds of in ibuprofen, indomethacin, naproxen and ketoprofen, have been accomplished, which have achieved the expected research results preliminarily. With the quantum chemical calculation and molecular dynamics simulation method, the further research is to explore the structure law for the combination of the NSAID anion with the different cation, to guide the selection of the biocompatible compounds or the small molecule compound which will be used for the synthesis of various NSAID ILs, to investigate the influence of structural variations on the water solubility, critical micelle concentration, octanol-water partition coefficients, HDPC-water partition coefficient etc of NSAID ILs, to research the relationship between the bioavailability and the structure for the synthesized NSAID ILs on the basis of cytotoxicity evaluation, which will lay the foundation for the development of the poor soluble new drugs, the controlled release, the target administration, etc.

固体药物在制备、评价、储藏等方面具有优势，但部分固体药物因溶解性差而产生许多负面影响，而离子液体能较好解决这一难题。本课题选择难溶的非甾体抗炎药为研究对象，已完成了布洛芬、吲哚美辛、萘普生、酮洛芬4种非甾体抗炎药中部分非甾体抗炎药离子液体的合成、性质表征，初步达到了预期的研究效果；下一步研究将采用量子化学计算和分子动力学模拟方法，探究非甾体抗炎药阴离子与不同结构反离子的结构规律，指导选择生物兼容性好的化合物或小分子化合物合成多种非甾体抗炎药离子液体，研究其水溶性、临界胶束浓度、辛醇-水分配系数等理化性质与结构之间的关系；在细胞毒性评价的基础上，研究非甾体抗炎药离子液体的生物利用度与其结构之间的关系，旨在为后期难溶性新药开发、控释给药、靶向给药等奠定基础。

非甾体抗炎药是处方药中应用最广泛的一类药物，但其水溶性差，影响了其在体内的吸收，长期使用可能会增加胃肠道风险。离子液体的可设计性可改变非甾体抗炎药的水溶性，提高其生物利用度，有望降低其临床风险。. 以布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛为阴离子，以胆碱、1-烷基-3-甲基咪唑、苯扎铵、利多卡因等为阳离子，采用两步法，制备了20种非甾体抗炎药离子液体。采用理论计算获得结构数据；采用核磁、HPLC法、差式扫描量热仪、热重分析仪分别对其结构、纯度、熔点、热稳定性进行了表征；采用电导法对其在水或乙醇中的溶解度、临界胶束浓度进行了测定；采用紫外可见分光光度法与摇瓶法结合，对其正辛醇-水分配系数（Kow）进行了测定；采用MTT法对其体外细胞毒性进行了评价。结果表明：非甾体抗炎药合成工艺简单、产率高、纯度高、热稳定良好、细胞毒性小、水溶性高；除苯扎铵为阳离子的离子液体外，其他离子液体的Kow值均比原药及其钠盐的Kow值小，在水或乙醇中的临界胶束浓度均达到了10-5~10-6。. 采取大鼠灌胃给药萘普生胆碱，HPLC法分析大鼠体内不同采血时间血浆中萘普生的浓度；应用DAS 2.0软件拟合药物体内动力学参数。与萘普生混悬剂比较，大鼠灌胃萘普生胆碱后，萘普生达峰时间提前1h，达峰浓度由112.923 mg•L-1提高到135.974 mg•L-1，相对生物利用度为119.686%。可见，离子液体途径在改善药物溶解度的同时，提高了机体对药物的吸收。. 采用两步法，制备萘普生胆碱和萘普生利多卡因凝胶。采用HPLC法，分析不同时间点，大鼠体外萘普生透皮吸收情况。结果表明，萘普生胆碱凝胶和萘普生利多卡因凝胶的制备工艺、透皮能力、萘普生的皮肤滞留量均优于萘普生凝胶，且配方简单，工艺简单，凝胶透亮，舒适度好。. 在目前疫情下，此研究能更好地解决非甾体抗炎药的临床应用问题，且能为后期难溶性新药开发、控释给药、靶向给药等奠定基础。