利用PET-CT成像、行为药理学和电生理技术研究恐惧记忆神经环路

Fear is a general innate emotional response of organisms. Fear memory is a classical learned associative memory, which preserves the association between environmental cues and traumatic events, so that it is usually triggered by environmental cues. Fear memory has clear phases, such as formation, consolidation, retrieval and so on, which becomes one of the most popular models to investigate the neurobiological mechanisms of memories and PTSD. However, the neural circuits involved in the formation and retrieval of fear memory remain obscure. In this program we will investigate the neural circuits in rat contextual fear memory model, using several techniques such as PET-CT imaging, behavioral pharmacology and neural electrophysiology. First, the brain regions related to formation and retrieval of contextual fear memory could be obtained by PET imaging, which are then activated or inhibited by drug micro-injection to validate the necessity during contextual fear memory formation and retrieval. Meanwhile, we will use PET-CT to image the glucose metabolic changes after drug micro-injection. Finally, the 128 channels multi-electrode array will be introduced to investigate the activity patterns and relationship between the regions involved in contextual fear memory formation and retrieval. The progress of this program is important to understand the mechanisms of fear memory and the pathogenesis of PTSD.

恐惧是生物体常见的一种本能情绪反应，恐惧记忆是一种经典的习得性联合型记忆，保存了环境线索和创伤性事件的关联，因而相关环境线索常触发恐惧情绪。由于恐惧记忆的形成、巩固、提取等阶段非常清晰，已经成为记忆机理和创伤后应激综合症发病机制研究的最常见模式之一，并取得了系列可喜进展。然而，恐惧记忆的形成和提取涉及的神经环路并不完全清楚。该项目拟结合PET-CT脑影像技术、行为药理学和神经电生理技术，研究恐惧记忆大鼠模型。首先利用PET得到恐惧记忆形成和提取时涉及的各个脑区，进而用药物微量注药方法激动或抑制某个脑区的神经活动，并用PET-CT检测药物干预后这些脑区的兴奋性变化，以验证它们在行为学恐惧记忆形成和提取中的必要性。最后通过微电极阵列记录多个脑区与行为学的相关性，为恐惧记忆形成和提取时涉及的神经环路提供实验证据。该项目的研究进展对于理解恐惧记忆机理和创伤后应激综合症的发病机制具有重要意义。

恐惧记忆是一种习得性联合性记忆，保存了环境线索和创伤性事件的关联，因而相关环境线索常触发恐惧情绪。由于恐惧记忆的形成、巩固、提取等阶段非常清晰，已经成为记忆机理和创伤后应激综合症发病机制研究的最常见模式之一。但目前对涉及恐惧记忆各阶段确切的神经机制并不清楚。本研究通过联合应用PET成像技术、行为药理学技术、电生理技术以及光遗传技术获得了恐惧记忆形成及提取阶段涉及的脑区，对脑区之间的相互关系做了分析，获得了相关神经环路。.海马和纹状体是恐惧记忆形成阶段的关键脑区。海马可能承担了对相关环境信息线索的编码并与电击刺激形成偶联。纹状体对经过由丘脑相关核团、岛叶皮质及中央导水管周围灰质(PAG)组成的伤害性感觉环路处理过的电击刺激进行进一步整合处理，形成对特定伤害性信息的编码，并与海马形成环路，将编码信息传递到海马完成与空间信息的偶联。因此，海马和纹状体是恐惧记忆性形成阶段的关键脑区，联合其他脑区，共同完成恐惧记忆的形成。.恐惧记忆近期提取和远期提取涉及不同的神经环路，具有不同的神经生物学机制。海马和杏仁核是完成近期提取的关键脑区。二者在近期提取时活动变化明显，海马以活动增强为主，而杏仁核活动发生减低，提示二者相互影响共同完成近期提取。在远期提取时，扣带回压部皮质活动降低明显，而海马和杏仁核活动变化则不明显，这些结果提示恐惧记忆近期提取和远期提取涉及不同的神经环路。.本项目综合利用了多种实验技术，在全脑水平系统地获得了涉及恐惧记忆形成阶段和近期提取及远期提取的关键脑区及神经环路。恐惧记忆的形成和提取不但涉及传统的与记忆相关的脑区，如海马和杏仁核，还涉及纹状体、扣带回皮质、岛叶皮质和中央导水管周围灰质。本项目的研究成果为从细胞水平或分子水平更深入的研究恐惧记忆的神经生物学机制提供了有力的靶向基础。