基于代谢组学的毒代动力学模型对食品中多种多环芳烃联合暴露毒性作用研究

Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs), often present in mixtures in food, are a kind of typical persistent organic pollutants containing more than 200 compounds. It has become an international trend to develop food safety risk control indicators with multiple chemicals instead of traditional single chemical, such as benzopyrene. However, the lack of current research on the health effects of combined exposures of PAHs mixture is the biggest loophole in science, which indicates the necessity to carry out in-depth studies to provide scientific basis for PAHs risk control strategy in food. This project aimed to select 16 PAHs, which are critically controlled in European and American countries, as the research objects, and to carry out toxicokinetics and mechamism studies of 4 PAHs, 8 PAHs and 16 PAHs for combined exposures. Using the metabonomics and bioinformatics technology, this project will help to explore toxicity effects of combined exposures of multiple PAHs based on metabonomics and early sensitive biomarker; to determine the critical exposure time window; to analyze potential toxicity mechanisms; to build the toxicity assessment model of combined exposures; to estabish a multi-index evaluation system for multiple PAHs; and to provide a scientific basis for the formulation of PAHs risk control measures in food.

多环芳烃（PAHs）是包含200多种化合物的一大类典型持久性有机污染物，在食品中以混合物存在。以多种化合物组合代替传统单一化合物（如苯并a芘）制定食品安全风险管控指标已成为国际趋势，但目前PAHs混合物的联合暴露毒性研究不足成为最大科学缺口，亟需开展深入研究为食品中PAHs风险管控策略提供科学基础。本项目拟选择作为欧美国家管控重点的16种PAHs作为研究对象，分别开展4种PAHs、8种PAHs和16种PAHs联合暴露的毒代动力学及作用机制研究。并运用代谢组学技术和生物信息技术，探索多种PAHs基于代谢组学的联合暴露毒性效应和早期敏感生物标志物，确定效应关键窗口期，研究潜在毒性作用机制，构建联合暴露毒性评价模型，建立针对多种PAHs总含量的指标评价体系，为制定食品中PAHs风险管控措施提供科学基础。

多环芳烃（PAHs）在食品中以混合物形式存在，对于机体的健康影响是多种物质混合存在的综合作用，但针对食品中存在的PAHs所进行的联合暴露作用研究非常缺乏，限制了该类物质健康风险评估及其在风险管理措施中的应用。本项目以国际上提出的食品中优先管控的16种PAHs为研究对象，依据我国食品中实际的PAHs污染表征，设计动物实验试验剂量，研究4种PAHs（PAH4），8种PAHs（PAH8），16种PAHs（PAH16）组合经口联合暴露毒性效应和早期敏感效应标志物；开展代谢组学和毒代动力学试验，探究PAH4联合暴露毒性作用机制和肝脏中PAHs原型以及敏感的暴露生物标志物的浓度动力学改变。主要研究结果如下：.一是构建了相同试验条件下不同组合PAHs（包括苯并[a]芘，PAH4，PAH8，PAH16）经口低剂量联合暴露毒性评价模型，探讨了联合暴露的毒性效应评价指标和效应关键窗口期。低剂量联合暴露可造成大鼠轻微肝脏病理变化、血脂升高、氧化应激和肝功能损伤等毒性效应。.二是基于UPLC-MS/MS技术建立了尿液中多环芳烃代谢物靶向代谢组学的方法，获得了PAH4和PAH8经口联合暴露早期最敏感生物标志物（3-OH-chrysene、3-OH-BaA和3-OH-BaP），确定了3种生物标志物的剂量-反应曲线和毒性参考点。探究了最合适和敏感的适用于食品中PAHs联合暴露风险评估的评价指标。为今后的研究特别是人群研究内暴露生物标志物的选择提供科学依据。.三是基于UPLC-MS/MS技术进行大鼠血清全谱代谢组学研究，筛选出了差异代谢物和KEGG富集通路，为PAHs低剂量联合暴露的毒性作用通路和毒性作用机制研究提供实验依据和思路。.四是构建了PAH4的毒代动力学模型，获得脏器中PAH4原型和尿液中4种敏感代谢物的毒代动力学参数，探究了PAHs在组织器官中分布和尿液中代谢等情况。.项目完成预期研究任务，已发表中文科研论文1篇，正在投稿SCI英文科研论文2篇；正在撰写SCI英文科研论文1篇和中文科研论文1篇；完成1篇硕士研究毕业论文；已指导1名研究生毕业，1名研究生在读。为国家食品安全风险评估专家委员会优先评估项目《食品中多环芳烃暴露的风险评估》提供了数据支持。