诱导间充质干细胞重编程为汗腺样细胞再生汗腺的关键信号途径及分子机制研究

The regeneration of skin and its appendages such as sweat glands is one of the focuses in the regenerative medicine. Based on our previous studies in sweat gland development, biomarkers discovery for identification of sweat gland and inducing the differentiation of human bone-marrow MSCs (hMSCs) into sweat-gland-like cells (SGCs) using in vitro co-culture methods, we will explore the optimal co-culture conditions for the transdifferentiation of MSCs into SGCs. Then, we will further explore the epigenetic characteristics and key variables signal pathway in inducing the phenotype shift from MSCs into SGCs. Finally, the safety of the in vitro co-culture methods and its application will be evaluated, which will benefit a better understanding of the mechanisms underlying phenotype shift from MSCs into SGCs since some of these molecular factors are also associated with carcinogenesis. The results will offer the important theories and key skills for sweat gland regeneration and bring new hope for small organ repair and regeneration using stem cell dedifferentiation or transdifferentiation.

损伤皮肤修复过程中皮肤附件，特别是汗腺的再生已经成为再生医学领域研究的重点与难点。本项目基于我们前期关于汗腺发育规律、鉴别汗腺标志物的发现以及成功诱导骨髓间充质干细胞（MSCs）转变为汗腺样细胞的工作基础，通过创建新一代共培养诱导分化体系，在获得高纯度汗腺样细胞的基础上，继续深入研究MSCs重编程为汗腺样细胞过程中表观遗传学的改变及其特征、发现并鉴别出诱导汗腺样细胞重编程的关键信号通路、了解汗腺样细胞重编程相关网络调控机制、识别诱导汗腺样细胞重编程的关键转录因子、考察诱导体系的稳定性、有效性和安全性。在此基础上，进一步完善我们前期有关利用干细胞诱导分化技术再生汗腺的理论基础，并形成可为临床转化应用的关键技术。研究结果将使我国在皮肤修复与再生领域继续保持领先地位。

损伤皮肤修复过程中皮肤附件，特别是汗腺的再生已经成为再生医学领域研究 的重点与难点。本项目基于我们前期关于细胞去分化、汗腺发育规律、鉴别汗腺标志物的发现以及成功诱导骨髓间充质干细胞（MSCs）转变为汗腺样细胞的工作基础，重点研究了MSCs重编程为汗腺样细胞过程中表观遗传学的改变及其特征、发现并鉴别出诱导汗腺样细胞重编程的关键信号通路、了解汗腺样细胞重编程相关网络调控机制、识别诱导汗腺样细胞重编程的关键转录因子、考察诱导体系的稳定性、有效性和安全性，并扩展了汗腺再生的3D打印技术和临床试验研究。其标志性成果是：初步阐明了间充质干细胞转分化为汗腺样细胞的调控机制；借助机体和生物材料微环境实现了汗腺3D结构和功能的重建；利用细胞去分化在国际上首先实现在人体再生汗腺获得成功，经过近10年随访证明安全有效，被国际同行评价为“里程碑式”的研究。项目开展5年间共发表SCI论文60篇，获国家发明专利7项，获国家科技进步一等奖2项(其中以第一完成人获国家科技进步一等奖1项，以第二完成人获国家科技进步创新团队奖1项)，获北京市科技进步一等奖1项，主编出版中英文专著13部，获临床批件2件。培养博士后、博士、硕士研究生25人；1人被评为全国优秀科技工作者、1人被表彰为全军优秀教师、1人获中华创伤和中华烧伤医学终身成就奖；3人出国留学深造，参加国际学术会议8余人次，国际特邀报告5次，邀请包括诺贝尔奖获得者和美国工程院与医学院院士在内的著名专家到团队交流10余人次；组织“再生医学”香山科学会议和国家自然科学基金委“创伤修复与再生医 学”双清论坛在内的高层次国内外学术会议4次，1人当选亚洲创伤愈合联盟主席。