自噬对多囊蛋白表达的调控及其在多囊肾病中的作用

Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is one of the most common inheritable human diseases and finally leads to renal failure. ADPKD patients with end-stage renal failure need dialysis or kidney transplantation to survive. There is no currently approved drug therapy for ADPKD in China. Our preliminary data demonstrated that the autophagic flux is blocked in PKD1 knockout cells, suggesting that the altered autophagic activity may contribute to the pathological process of polycystic kidney disease (PKD). To further explore the role and underlying mechanism of autophagy in PKD, the suppressed autophagic activity will be confirmed in PKD animal models through monitoring autophagic flux in vivo. The subcellular localization and expression level of polycystins, when autophagic activity is inhibited, will then be examined to elucidate how autophagy regulates the pathological process of PKD. Finally, the effect of a novel autophagy inducer on PKD will be investigated to confirm that suppression of autophagic activity promotes the progression of PKD. This study will help us to get a deeper understanding of the pathogenesis of PKD and find new potential therapeutic targets. Thus, the results of this study will be of great scientific value and realistic significance to pave the way for innovative anti-PKD drugs.

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是人类最常见的单基因遗传病之一，最终导致肾衰竭，患者需要透析治疗或肾移植来维持生命，目前尚无特效治疗药物。我们前期发现多囊肾细胞模型的自噬活性明显受抑，提示自噬可能参与多囊肾的发病过程。为了深入研究自噬在多囊肾病中的作用及机制，本课题拟首先在多囊肾病动物模型中，通过动态监测自噬流（autophagic flux）确认自噬活性在多囊肾病中受到抑制；然后通过观察自噬活性下降对多囊蛋白（polycystins）表达的影响来阐明自噬调控多囊肾病程进展的分子机制；最后分别在分子、细胞和整体动物水平，观察我们筛选到的一种新型自噬诱导剂对多囊肾病的治疗作用，进一步证实自噬活性下降促进多囊肾病的发生和发展，同时为新药研发奠定基础。本研究将加深对多囊肾病理生理机制的理解，为多囊肾病提供新的治疗靶点，具有重要的科学价值及应用前景。

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是人类最常见的单基因遗传病之一，最终导致肾衰竭，患者需要透析治疗或肾移植来维持生命，目前尚无特效治疗药物。我们前期发现多囊肾细胞模型的自噬活性明显受抑，提示自噬可能参与多囊肾的发病过程。为了深入研究自噬在多囊肾病中的作用及机制，本研究首先在多囊肾病模型中，通过动态监测自噬流（autophagic flux）确认自噬活性在多囊肾病中受到抑制；观察到自噬活性下降对多囊蛋白（polycystins）的表达和细胞生长均产生明显的影响；最后分别在分子、细胞和整体动物水平，观察我们筛选到的一种新型自噬诱导剂对多囊肾病的治疗作用，结果显示自噬诱导剂对多囊肾有一定的抑制作用，进一步证实自噬活性下降促进多囊肾病的发生和发展。我们还通过计算机辅助药物设计对该化合物的同系物、衍生物的药理活性展开研究，明确了其诱导自噬活性的核心骨架，在保证活性的前提下对其进行了成药性优化，得到了一些活性更好、生物利用度更高的化合物，将用于后续的实验研究。本研究将加深对多囊肾病理生理机制的理解，为多囊肾病提供潜在的治疗靶点，具有一定的科学价值及应用前景。