DGKζ调节PI3K-Akt-GSK3β通路的分子机制研究

TLR介导的天然免疫反应是机体抵御病原生物感染的第一道防线，然而TLR信号传导通路的分子调控机制尚不清楚。我们的前期结果表明DGKζ可能是TLR信号通路调控的关键因子，它可以通过由DAG和PA介导的信号途径调控TLR传导通路，同时DGKζ也是某些APC产生足够的免疫反应抵制病原体感染的重要因素。本项目拟以DGKζ剔除的巨噬细胞为研究对象，通过对TLR信号传导通路中重要信号分子GSK3β/PI3K/NFκB介导的信号事件进行分析，阐明DGKζ是否通过PA介导负向调节PI3K-Akt信号通路，从而阻止GSK3β的ser9位磷酸化、以维持GSK3β的活性进而促进IL-2和TNFα的表达。

TLR介导抗原递呈细胞的活化所引起的IL-12和 IFNγ分泌及Th1免疫应答往往与机体调控病原微生物感染有重要的关系，但有关TLR具体的调控机制目前仍然尚未明确。DGKζ是一类在胞内将DAG转化为PA的重要激酶在免疫细胞中有重要的功能，然而有关其与TLR信号通路及调控固有免疫应答的关系和机制尚不清楚。我们发现DGKζ敲除小鼠的巨噬细胞经LPS刺激TLR4会发生IL-12和TNFα分泌障碍，并和PI3Ks-GSK3beta信号通路有关，此外，我们还发现在T细胞活化和免疫无能中，DGKζ很可能是mTOR-TSC1/2信号通路的重要上游分子。综上，本项目的研究结果可能为阐明TLR所介导的固有免疫调控机制具有重要作用，我们的研究结果已发表在PNAS和Journal of immunology.