EGFR通路在OA早期对关节软骨的作用及机制研究

Osteoarthritis (OA) is the most common joint disease. The step therapy and knee-salvage surgery of OA has been widely accepted. No drugs can totally satisfy the need to prevent and treat OA and maintain the long-term curative effect postoperatively. Our previous study has demonstrated epidermal growth factor receptor (EGFR) could maintain the morphology and function of articular cartilage, and preliminarily illuminated its preventing effect of osteoarthritis. Hence, we hypothesize that EGFR upregulation by drugs could prevent and treat OA at an early stage via increasing cartilage repair and decreasing apoptosis. In this project, we will use inducible cartilage specific condition knockout mice and human samples to study: 1. the role of EGFR at the initiation and development stage of OA; 2. the prevention and treatment of OA via drug upregulation of EGFR; 3. the mechanism of EGFR in cartilage repair during OA; 4. the individual difference of EGFR in cartilage and the relationship between EGFR and cartilage damage in human samples. The project aims to illustrate the role and mechanism of EGFR pathway on articular cartilage in an early osteoarthritis. It is a translational medicine study, which will give an evidence for translation from theoretical basis to EGFR-targeted drugs, as well as improve the treatment of OA.

骨关节炎（OA）是关节最常见疾病。OA的阶梯化治疗和保膝手术理念逐渐被广泛接受。药物对OA的防治和保膝术后药物对手术效果的长期维持尚有不足。我们研究发现，表皮生长因子受体(EGFR)能够维持关节软骨细胞形态和功能，并初步证明EGFR可延缓骨关节炎的进展。然而，EGFR在OA发生和发展过程中的作用和机制尚不明确。我们推测：利用药物上调EGFR可以在OA发生早期，通过增加软骨损伤修复，减少软骨细胞凋亡对OA进行预防和治疗。本课题拟采用基因敲除小鼠及临床标本研究：1.EGFR在OA发生和发展过程中的作用；2.药物上调软骨内EGFR活性后对OA的预防和治疗作用；3.EGFR在OA软骨损伤修复过程中的机制；4.OA患者软骨标本中EGFR表达与损伤程度间的关系及个体差异，进而阐明EGFR在骨关节炎发生早期的作用和机制。本课题具有转化医学特性，为EGFR靶点药物研发提供理论基础，从而促进OA治疗。

骨关节炎（OA）是关节最常见疾病。药物对OA的防治和保膝术后药物对手术效果的长期维持尚有不足。基于我们的研究发现，表皮生长因子受体(EGFR)对于关节软骨和OA防治方面具有重要的作用。我们利用转基因小鼠（Egfr iCKO）的建立内侧半月板失稳（DMM）的OA的模型，我们发现小鼠关节软骨表皮生长因子受体活性随年龄增长而降低。 在OA进展过程中，EGFR活性最初在浅表层下降，然后在中深区细胞群中恢复。 出生后的Egfr iCKO小鼠比对照组含有更少的慢循环软骨祖细胞。 在3个月大时注射三苯氧胺并进行手术3个月后，与对照组小鼠相比，他们未受伤的膝盖显示出软骨厚度减少和浅表软骨细胞减少，而dmm损伤的膝盖出现更严重的骨性关节炎表型，包括软骨侵蚀，软骨下骨板增厚， 外侧软骨退化，关节疼痛加剧。 此外，术后1个月注射他莫西芬也可在2个月后促进iCKO小鼠OA的发展。从而证明，EGFR信号通路维持软骨祖细胞和成人软骨稳态，并减轻OA进展。 因此，它有可能成为OA治疗的新靶点。