PI3K信号通路在髓鞘生成和损伤修复中的功能研究

Demyelinating diseases are relatively common types of neurodegerative diseases. Effective therapies have not been developed yet. These diseases are caused by the death of oligodendrocytes- - -the myelin forming cells, causing the falling off of myelin and eventually leading to neuronal death. One of the research frontiers for these diseases is inducing the differentiation of percursor cells, to regenerate the myelin and reverse the course of the disease. According to the previous literature and our preliminary study, the PI3K patheway, especially different isoforms of PI3K catalytic subunites, plays important roles in myelin formation. We are planning to use tissure-specific gene knockout mice to study how PI3K affects myelin formation and regeneration. Further, we will study how different signal pathways interact during these processes. Since the small molecule study on the PI3K pathway has been well advanced, our study would greatly help to develop new therapies for demyelinating diseases.

脱髓鞘类疾病是临床较为常见的一类神经退行性疾病，迄今仍无有效的治疗方案。该疾病的发生是由于髓鞘形成细胞-少突胶质细胞的大量死亡，造成髓鞘脱落，最终导致神经元的死亡。该疾病治疗研究的一个前沿方向是发展药物诱导前体细胞分化，使得髓鞘再生，从而有效地逆转疾病进程，达到治疗的效果。根据以前的文献和我们的初步实验数据，我们将PI3K 信号通路，特别是不同的PI3K激酶的亚型对髓鞘形成的功能作为研究重点。我们将主要利用组织特异性转基因小鼠来深入研究PI3K 信号通路影响髓鞘发育/再生的分子机制。并且进一步研究不同信号通路在这一过程中的相互作用。由于PI3K 信号通路的小分子药物的研究已相当成熟，本研究成果将有力的推动脱髓鞘类疾病的药物开发和治疗。

脱髓鞘类疾病是临床较为常见的一类神经退行性疾病，迄今尚无有效的治疗。国家基金委支持的本项研究成功的证明了PI3K激酶中P110alpha/beta催化亚基在髓鞘生成/再生中起重要作用。其中P110beta的作用比较小，在P110beta条件敲除小鼠中，只有P7这个时间点发现脊髓MBP的mRNA水平增加，但是在其他时间点乃至成年，我们没有发现该基因敲除小鼠与正常对照小鼠有任何差异。在铜腙诱导的髓鞘损伤再生小鼠模型中，P110beta基因敲除小鼠髓鞘再生情况和对照组一样。在P110alpha组织特异基因敲除小鼠中，髓鞘发育受阻，P7时出现MBP的mRNA水平下降，髓鞘特异分子APC水平下降。电镜检测发现，髓鞘的厚度在后面的P30,P45,P60,P120都有明显变薄。与之对应的是在这些时间点，转棒实验发现P110alpha基因敲除小鼠的运动平衡能力都比对照组小鼠为差。P110alpha和beta双基因组织特异性敲除小鼠中，髓鞘发育不良的表型更加明显。在P0和P7，双基因敲除小鼠的部分髓鞘分子表达水平低于对照组，而且P14的时间点，脑内的髓鞘发育也不如对照组。在成年小鼠（P120）中，双基因敲除小鼠的髓鞘分子水平也低于对照组。电镜和行为学的检测也证实髓鞘发育过程有缺陷。在髓鞘损伤修复过程中，双基因敲除小鼠的髓鞘再生过程也有一些障碍，表现差于对照组。以上的数据表明P110alpha/beta 与髓鞘发育和再生密切相关 。我们也对PI3K调节髓鞘分子的机制进行探讨，发现PI3K部分通过PKC通路来调控髓鞘发育的，而且其本身也被Wnt信号通路调控。我们继续研究PI3K通路的不同激动剂/抑制剂对髓鞘再生的影响，以发展药物对脱髓鞘疾病的新型疗法。