纳米疫苗通过激活天然免疫提高PD1抗体抗肿瘤疗效的机制和应用研究

Immune checkpoint blockade antibodies such as anti-PD1 have revolutionized the therapeutic landscape in treating multiple types of cancers. However, the response rate and anti-tumor efficacy was still limited. How to expand the applicable population and improve the therapy efficacy is a critical problem for cancer immunotherapy. Our preliminary findings showed that a nanovaccine including innate immune agonists could activate antigen presenting cells, improve tumor immune infiltration, and potentiate antitumor immunity. Efficient antigen presentation and an immune-active microenvironment is a prerequisite for fully functional antitumor T cells, while anti-PD1 release the brake for T cells from co-inhibitory signals. Thus, we hypothesize that nanovaccine in combination with anti-PD1 would greatly improve the applicable population and therapy efficacy. To test this hypothesis, we plan to 1. Determine the effect of nanovaccine on tumor microenvironment of immune-resistant cancers; 2. Determine the antitumor efficacy of nanovaccine in combination of anti-PD1; 3. Explore the molecular and cellular mechanisms by which the combination therapy potentiate antitumor immunity. Our research may identify new mechanism by which some tumors resist anti-PD1 therapy, and provide preclinical evidence for developing new therapeutic means to improve cancer immunotherapy.

免疫监测点阻断抗体如anti-PD1在多种肿瘤的治疗上取得了突破，然而其有效率仍然较低。如何提升anti-PD1的适用范围和疗效是肿瘤免疫治疗亟待解决的问题。我们的前期研究表明，一种包含天然免疫激动剂的纳米肿瘤疫苗能够激活抗原递呈细胞，提高肿瘤T细胞浸润和抗肿瘤效果。高效的抗原递呈和活化的免疫微环境是产生抗肿瘤T细胞的前期关键步骤，而anti-PD1能够解除抗肿瘤免疫反应后期PD1通路对T细胞的抑制。因此，我们预计纳米疫苗结合anti-PD1能扩大anti-PD1治疗的适用范围和提高疗效。 我们计划首先测试纳米疫苗对不敏感小鼠肿瘤的微环境的影响，然后明确纳米疫苗联合anti-PD1在不敏感小鼠肿瘤模型上的治疗效果；最后，我们将探索这种联合治疗的细胞和分子生物学机制。 本项目有望揭示肿瘤抵抗anti-PD1治疗的新机制，为设计新型组合免疫治疗扩大受益群体和提高疗效提供前期理论和实验依据。

肿瘤免疫治疗在多种肿瘤上取得突破，但是目前有效率仍然很低。我们前期研究计划开发纳米疫苗结合anti-PD1，扩大免疫治疗的适用范围和提高疗效。在本项目中，我们利用体外抗原提呈的细胞模型和小鼠肿瘤模型，对类脂材料和多种传统药物进行筛选，开发了一种mRNA肿瘤疫苗，并筛选到多种药物能够激活肿瘤免疫原性，活化肿瘤微环境，和提高anti-PD1抗肿瘤疗效。在本项目中，我们取得如下进展：..1. 开发一种新型纳米mRNA疫苗，显示显著的抗肿瘤疗效：.针对mRNA自身的结构特征导致的体内递送问题，设计合成了一系列的类脂纳米材料，并通过体外抗原提呈筛选系统发现了一种类脂材料C1同时具有mRNA递送/表达功能和激活树突状细胞天然免疫信号TLR4的“自身佐剂”特性，并基于此开发了一种新的C1-mRNA肿瘤纳米疫苗，在不同类型的肿瘤模型上获得良好的预防及治疗效果，并且在小鼠体内显示良好的生物安全性；..2. 筛选提高肿瘤免疫原性的药物，促进anti-PD1抗体的抗肿瘤疗效：.通过对多种药物的高通量筛选，我们发现一种拓扑异构酶II的抑制剂替尼泊苷，可以诱肿瘤细胞中的NF-κB激活和cGAS -STING介导的I型干扰素反应，进而引发肿瘤免疫原性和激活肿瘤微环境，促进肿瘤微环境中免疫细胞的浸润和CD8 T细胞的杀伤功能，从而增强肿瘤对anti-PD1治疗的反应。此外，我们还发现他汀类药物也可以提高肿瘤免疫原性，为联合他汀和anti-PD1提供理论依据；..3．筛选天然免疫激动剂，促进纳米疫苗的抗肿瘤效果：.基于我们构建的C1 mRNA疫苗平台，我们筛选了不同天然免疫激动剂加入C1-mRNA组合，并发现一种STING激动剂可以进一步提高C1 mRNA疫苗的抗肿瘤疗效。..在执行期间，该项目进展比较顺利，基本完成预期的各项目标。在本项目支持下，本课题组共发表学术论文5篇，获批国家发明专利1项，培养2名博士研究生。本课题的成果开发了一种通用的mRNA纳米疫苗平台，并发现传统药物能够提高肿瘤免疫原性，促进anti-PD1抗肿瘤效果，为提高肿瘤免疫治疗的疗效提供了潜在的新靶点和治疗手段。