线粒体自噬在糖尿病慢性脑低灌注动物认知功能障碍中的作用及高压氧保护机制

Diabetes are prone to be chronic cerebral hypoperfusion and then lead to neurodegeneration and cognitive dysfunction. The mechanisms of cognitive dysfunction in diabetic chronic cerebral hypoperfusion are largely unknown. Mitochondria is the key organelle to maintain the energy metabolism and neuron survival. The damage of mitochondria will induce neuron death by activating oxidative stress and apoptosis, which can be degraded by mitophagy. It is not certain that the mitophagy is involved in the process of cognitive dysfunction in diabetic chronic cerebral hypoperfusion. Based on our previous studies, using animal model and primary cultured hippocampus neurons, this proposal focus on the alter mitophagy in these models and further to analyze its relationship to cognitive dysfunction. Furthermore, we will analysis the survival of the hippocampus neurons, and also the abilities of learning and studying of diabetic chronic cerebral hypoperfusion mice after the treatment of specific mitophagy inducer or hyperbaric oxygen in vivo. These results of our study will not only benefit for the understanding to the mechanisms of cognitive dysfunction in diabetic chronic cerebral hypoperfusion but also improve the target therapy and the clinical intervention for this disease.

糖尿病患者易于产生慢性脑低灌注从而导致神经退行性病变和认知障碍的产生，而糖尿病慢性脑低灌注所致的认知功能障碍及其发生机制至今仍不清晰。线粒体是神经元内能量代谢和维持细胞存活的关键细胞器，线粒体损伤会诱导氧化应激及凋亡的发生从而导致神经元死亡，而胞内受损线粒体主要通过线粒体自噬途径降解。线粒体自噬是否参与糖尿病慢性脑低灌注所致的认知功能障碍，至今未有相关报道。本课题在前期研究的基础上，利用动物模型及原代海马神经元研究线粒体自噬在糖尿病慢性脑低灌注模型中的变化，进一步分析其在认知功能障碍发生中的作用。此外，特异激活线粒体自噬和高压氧干预观察其对神经元存活以及对糖尿病慢性脑低灌注动物模型学习记忆能力的影响。研究结果不仅将为糖尿病慢性脑低灌注导致认知功能障碍提供理论依据，更为深刻认识其认知障碍发生的分子机制，研发靶向干预药物及临床干预提供研究方向。

糖尿病患者易于产生慢性脑低灌注从而导致神经退行性病变和认知障碍的产生，而糖尿病慢性脑低灌注所致的认知功能障碍及其发生机制至今仍不清晰。线粒体是神经元内能量代谢和维持细胞存活的关键细胞器，线粒体损伤会诱导氧化应激及凋亡的发生从而导致神经元死亡，而胞内受损线粒体主要通过线粒体自噬途径降解。线粒体自噬是否参与糖尿病慢性脑低灌注所致的认知功能障碍，至今未有相关报道。本课题在前期研究的基础上，利用动物模型及原代海马神经元研究线粒体自噬在糖尿病慢性脑低灌注模型中的变化，进一步分析其在认知功能障碍发生中的作用。在慢性脑低灌注动物模型中我们发现，自噬功能障碍在慢性脑低灌注模型早期发生，并在神经元退化，认知能力下降和细胞内Aβ聚集中起重要作用。给予NAD干预后明显改善上述损伤，其机制可能与NAD抑制线粒体自噬过度激活和平衡自噬降解功能有关。此外，我们分析了特异激活线粒体自噬和高压氧干预对神经元存活以及对糖尿病慢性脑低灌注动物模型学习记忆能力的影响。我们的数据首次表明，自噬降解受损和无效的BNIP3介导的细胞吞噬作用可能构成了慢性缺氧期间神经元细胞损伤的机制。这些研究结果不仅将为糖尿病慢性脑低灌注导致认知功能障碍提供理论依据，更为深刻认识其认知障碍发生的分子机制，研发靶向干预药物及临床干预提供研究方向。