肿瘤靶向MRI/NIR双模态自组装探针的构建及基于新型粗粒化分子模型的理论探索(四）

Tumor-targeted magnetic resonance imaging (MRI)-near infrared (NIR) multimodal probes are combinations of MRI and optical imaging modalities with the advantages of high spatial resolution of MRI and high sensitivity and rapid screening of NIR imaging, which have important application value for basic medical research and tumor clinical diagnosis. In order to overcome the key problems of poor contrast of MRI, lower penetration ability of NIR and non-specific tumor diagnosis, the key importance is the development of tumor-targeted MRI/NIR multimodal probes with self-assembly technology. In this proposal, biocompatible MRI, NIR and tumor-targeted structure motifs will be designed and synthesized. Tumor-targeted MRI/NIR multimodal probes will be prepared with self-assembly technology. A novel coarse-grained molecular model will be developed for theoretical modeling of the self-assembly process and clarifying the relationship between self-assembly structures and improvement of MRI-NIR intensity from the molecular level. The theoretical exploration of coarse-grained model will provide a theory for the development of self-assembly multimodal probes’ motifs as well as the new controllable self-assembly methods for multimodal molecular probes. The obtained multimodal molecular probes will be evaluated with MRI/NIR imaging via the mice bearing carcinoma xenografts. This study will provide novel thoughts and techniques for non-invasive multimodal visualization of tumor.

肿瘤靶向MRI/NIR多模态探针可以有效地兼顾MRI高空间分辨率以及NIR成像灵敏、快速等优势，在医学基础研究和肿瘤临床诊断中具有重要的应用价值。为解决MRI成像对比度差、近红外光学成像穿透能力低以及肿瘤识别缺乏特异性等核心问题，利用自组装技术发展肿瘤靶向性的MRI/NIR多模态探针是关键所在。本研究采用自组装技术，设计和合成具有良好生物相容性的MRI、NIR及肿瘤靶向基元，构建具有肿瘤靶向作用的MRI/NIR多模态探针，并发展新型粗粒化分子模型对自组装过程进行理论模拟，从分子层面上阐明各种自组装体的结构与提高自组装探针的磁共振和近红外荧光信号的关系，为构建自组装多模态探针基元以及建立多模态分子探针可控自组装新方法提供理论依据。同时以荷瘤动物为研究对象，采用MRI和NIR成像方法，对所合成的多模态探针进行成像评价，为多模态肿瘤非侵入可视化技术提供新的思路和技术手段。

MRI/NIR 双模态成像探针能够有效地结合MRI高空间分辨率以及NIR成像灵敏、快速等优势，并兼顾药物递送功能，在医学领域有重要的研究价值。本研究利用自组装技术，构建了1)双亲分子MRI/NIR 双模态探针,其荧光量子产率提高了4.3倍，斯托克斯位移增大5倍，纵向弛豫率提高了2.24倍，荷瘤小鼠活体MRI及NIR成像效果较对照组可以增强1倍以上；2)阳离子聚合物MRI/NIR双模态探针：利用DO3A-Gd、叶酸和聚乙二醇修饰的聚乙二胺，与ICG发生静电自组装制备具有肿瘤靶向的MRI/NIR双模态探针，纵向弛豫率可达9.43 mM-1∙s-1,光稳定性提高了21%，激光照射下可以升温到70oC，荷瘤动物实验发现了显著的MRI和荧光信号增强，同时肿瘤的生长经过光动力学治疗后得到显著抑制；3)线粒体靶向的脂质体自组装纳米载运体系，通过三苯基膦修饰瓷质体基元制备了具有稳定结构的纳米药物载运体系，不仅具有良好的生物相容性和持续的药物缓释能力，而且评价线粒体靶向能力的皮尔逊系数提高了22.5%；4) NIR单模态探针，利用带正电荷的壳聚糖与叶酸反应，再与带负电荷的ICG发生静电自组装，所得纳米探针的最大吸收峰发生蓝移，光稳定性显著增强，更易于靶向在具有较多叶酸受体的Hela细胞系。经尾静脉注射48小时后，自组装纳米粒较ICG分子和非靶向纳米粒，在肿瘤部位具有更强的荧光信号。在自组装过程理论模拟方面，发展了1)DMPC磷脂分子的GBEMP粗粒化模型,建立了72个DMPC磷脂分子的双层结构，通过执行粗粒化分子动力学模拟，得到DMPC磷脂分子的双层结构各种参数，与实验结果和全原子分子动力模拟结果有很好的吻合；2)三种MRI/NIR 双模态成像探针双亲分子的GBEMP粗粒化模型，通过执行粗粒化分子动力学模拟，发现双层并非是稳定结构，而反胶束颗粒是比较稳定的结构；3)脂质体分子的GBEMP粗粒化模型, 建立了72个脂质体分子的双层结构，通过执行粗粒化分子动力学模拟，发现双层是比较稳定的结构。此外，还构建了数种具有潜在肿瘤成像能力的荧光碳点，并发展了基于碳点的MRI/荧光成像探针。为开展本基金的体外细胞成像、纳米粒毒性实验打下了很好的研究基础。本基金的研究结果有望为发展多功能纳米载运体系、自组装过程的理论模拟和多模态生物成像技术提供新的思路和技术手段。