PS1、PSAP和DR6的相互联系促进AD神经元凋亡的机制研究

Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disease, which seriously affects people’s health. However, currently，there is no effective therapeutic method because the pathogenesis of AD is not fully understood. Studies strongly suggest that neurodegeneration is a major contributor to the pathogenesis of AD. Thus, the role of neurodegeneration on the pathogenesis of AD is unknown. Our recent data suggests that both DR6 and PS1 are involved in apoptotic cell death. Furthermore，PS1 associated protein PSAP is crucial for DR6 or PS1 induced apoptosis, provides a direct link between DR6 and PS1. However, the interaction and the mechanism by which PS1, PSAP and DR6 contribute to apoptotic neurodegeneration in AD remain elusive. The proposed study is to find out the association among PS1, PSAP and DR6 and how they are involved in neurodegeneration. The proposed study may lead to the identification of novel therapeutic targets for treatment of AD and will also contribute to our knowledge in understanding the molecular mechanism of AD in general.

神经系统退行性疾病阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）严重影响人类的健康，目前没有理想的防治手段。AD的重要特征之一为神经细胞的变性退化，但调控神经细胞凋亡的分子机制尚不明确。申请人前期工作揭示了死亡受体6（DR6）和早老素1（PS1）诱导细胞凋亡的信号传导通路，而PS1相关蛋白PSAP可调控DR6和PS1诱导的细胞凋亡，并通过PSAP将PS1与DR6有机地联系起来，但三者之间的相互联系对于AD神经细胞凋亡的作用尚不清晰。本项目旨在研究PS1、PSAP与DR6的相互作用及从属关系，从而揭示三者的相互联系在AD神经元凋亡分子机制中的作用，为防治AD药物的研制开发提供新的靶点和思路，同时也为AD的预防治疗研究和临床应用提供理论基础。

神经系统退行性疾病阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）严重影响人类的健康，目前没有理想的防治手段。AD的重要特征之一为神经细胞的变性退化，但调控神经细胞凋亡的分子机制尚不明确。申请人前期工作揭示了死亡受体6（DR6）和早老素1（PS1）诱导细胞凋亡的信号传导通路，而PS1相关蛋白PSAP可调控PS1诱导的细胞凋亡，与Bax相似，PSAP在DR6诱导的细胞凋亡中发挥重要的作用，但PSAP与Bax蛋白表达水平降低均不能影响DR6诱导的相关复合物的形成。进一步的实验中，siRNA技术降低PS1蛋白表达水平或者在PS1-/-细胞中，都检测不到DR6诱导的PARP裂解，caspase活化，说明PS1参与调控DR6诱导的细胞凋亡。同时，在PS1-/-，PS2-/-，PS1-/-/PS2-/-细胞中过表达DR6，PS2敲除不能影响DR6诱导的PSAP-DR6，DR6-Bax及PSAP-Bax相关复合物的形成，但在PS1-/-及PS1-/-/PS2-/-细胞中均检测不到DR6诱导的上述相关复合物的形成，揭示了PS1不仅参与调控DR6诱导的细胞凋亡，而且介导DR6诱导的相关复合物的形成。不仅如此，DR6过表达时，MAMs组分中同时检测到PS1与DR6，为进一步明确PS1与DR6相互作用的分子机制提供了理论数据。本项目旨在研究PS1、PSAP与DR6的相互作用及从属关系，从而揭示三者的相互联系在AD神经元凋亡分子机制中的作用，为防治AD药物的研制开发提供新的靶点和思路，同时也为AD的预防治疗研究和临床应用提供理论基础。