巨噬细胞影响骨替代品修复骨缺损的分子机制研究初探

Macrophages as the core factor of Osteoimmunology play an important role in bone tissue regeneration. Macrophages not only determine the immune response caused by bone substitutes,but also affect bone metabolism. M1 / M2 type of macrophage directly affect bone cell differentiation and bone homeostasis, which is one of the key regulators of bone healing. Bone substitutes can trigger inflammation, immune regulation and bone metabolism. Implant materials can affect the macrophages, regulate macrophage polarization type, ultimately affect the new bone formation. Now the mechanism of bone healing mediated by macrophages is unclear. Our study intends to observing the proliferation, migration, secretion of cytokines, polarization difference of macrophages in vitro under the influence of bone substitutes;preliminary exploring possible signaling pathways;and studying macrophages’ distribution, differentiation in bone defect animal model. This study focus macrophages as the breakthrough point of bone substitutes research, the research results will help us gut a better understanding of molecular mechanisms of macrophages on bone healing process, and give an instruction for the development of treatment for bone defect.

在骨缺损修复过程中，巨噬细胞作为骨免疫的核心细胞扮演着重要作用。巨噬细胞不仅决定了生物材料所引发的免疫反应，也影响骨代谢；巨噬细胞的M1/M2 极化状态直接影响骨细胞的成骨分化及成骨/破骨平衡，成为决定植骨预后的关键调节因素之一。骨替代品植入引发炎症反应、免疫调节、骨代谢相结合的复杂过程，植入材料可影响巨噬细胞行为，调控巨噬细胞极化类型，最终影响骨愈合。现巨噬细胞所介导的骨愈合机制尚不清楚。本研究拟在体外实验中观察巨噬细胞在不同类型骨替代品影响下增殖、迁移、细胞因子分泌、极化等差异，初步探究骨替代品所介导的巨噬细胞极化的可能通路；随后采用兔颅骨缺损模型，植入不同骨粉后观察巨噬细胞分布，转归与极化分型。本项目将巨噬细胞引入骨替代品疗效的评价，作为植骨材料研究的新切入点，期望揭示巨噬细胞极化分型在骨愈合过程中的调节作用。为后期骨替代材料的研发和评价，骨缺损疾病的治疗提供新的思路。

在骨缺损修复过程中，巨噬细胞作为骨免疫的核心细胞扮演着重要作用，其中巨噬细胞M1/M2极化状态成为植骨预后的关键调节因素之一。IL-4可调控巨噬细胞极化表型转化，介导骨形成与血管生成促进骨替代材料骨修复效果；同时衰老直接影响机体免疫功能，但衰老是否通过调控巨噬细胞极化状态影响骨损伤修复及其内在调控机制尚不明确。本研究以主动调控巨噬细胞极化为切入点，探索衰老微环境下IL-4诱导巨噬细胞极化调控骨替代材料成骨效应的影响机制。在颅骨缺损植骨动物模型中观察到，老年组大鼠骨缺损修复延迟，伴随着全身及局部IL-1β表达升高，巨噬细胞内NLRP3炎性小体激活增加，局部M1极化增多，M2极化减少。局部注射IL-4进行主动免疫调节可促进老年组大鼠骨缺损修复，这与IL-4抑制损伤早期IL-1β表达，NLRP3炎性小体激活，减少损伤早期M1数量密切相关，但损伤晚期促炎因子表达上调，IL-4抑制作用消失。近一步体外细胞实验提示IL-4可能通过上调JAK1/STAT6通路，进而抑制NLRP3炎性小体活化从而促进M2巨噬细胞极化，最终增强BMSC的成骨分化能力。本项目阐明了IL-4影响局部促炎因子分泌调控巨噬细胞极化发挥促骨损伤修复作用，衰老相关炎性微环境在损伤晚期消减了IL-4的上述调控效应。有效控制衰老相关炎性微环境成为促进老年个体骨缺损修复效果的关键靶点。.