一种抗原特异性免疫增效分子SBP的免疫效应机理研究

The normal immune responses in the body play a important role in maintaining the stability of internal environment and protecting foreign substances from entering our bodies. The imbalance of immune responses would cause many diseases. SBP( HBsAg Binding Protein ) is a protein founded by our lab, and it can interact with many antigens of viruses, promote DC cells to phagocytose antigens and improve the immune responses in animals. But the mechanisms of SBP is still not clear. We want to find the interaction site between SBP and viruses, discover the receptors of SBP and work out relative signal pathways of SBP by using bioinformatics methods and protein interaction experiments. The final goal is to find out the mechanisms of SBP. This project could show the reason that why SBP can improve the immune responses, help people know the process of virus infection and immunity and help to develop the new generation of highly-effective vaccines.

机体正常的免疫应答对于维持机体内环境的稳定以及抵御外来物质的侵染都有着重要的作用。本实验室前期发现了一种乙肝表面抗原结合蛋白（HBsAg Binding Protein，SBP），初步研究表明SBP能够与多种病毒抗原具有高度亲和作用，亲和常数高达500万，其能够介导树突状细胞吞噬抗原，并能显著提高疫苗抗原在动物体内免疫抗体的效价，具有非常显著的促进免疫应答和免疫调控作用，然而SBP调控免疫应答的具体分子机制尚不清楚。 本课题拟在前期研究的基础上，通过生物信息学手段和蛋白互作等研究方法，希望能够找到SBP与众多病毒结合的位点和结构特征，并试图发现细胞表面的SBP受体和SBP在细胞内产生的相关信号通路，阐明SBP作用的分子机制。通过本课题的研究能够揭示SBP促进机体对多种病毒抗原产生较强免疫应答的原因，有助于加深人们对病毒感染与免疫应答过程的认识，同时也有利于开发出新一代的高效疫苗佐剂。

疫苗增效剂（佐剂）是提高疫苗反应速度的重要手段，国际上对于研究新免疫增效剂投入极大的关注，正在研究和已经应用的免疫佐剂中的大多数均因毒性较大或不能达到预期的免疫效果而未能应用于人类，目前FDA批准使用的人用佐剂仅有极少数的几种，因此开发新型安全高效的人用佐剂并探索免疫增效规律和机制十分必要。课题对前期采用亲和免疫筛选法，从人的肝脏cDNA噬菌体展示库中发现了SBP (Surface binding protein)作为免疫增效分子从以下方面进行深入研究，证实了SBP免疫增效的有效性和SBP免疫增效机理：（1）验证了SBP对树突状细胞（DC）具有多方面的活化和诱导作用；2）发现SBP通过与DC细胞表面的FcγRI、FRLA和FcRn等受体结合，启动下游的MAPK和NF-κB 信号通路活化DC细胞，加强了抗原的摄取加工和递呈；（3）证实SBP具有下调抗原诱导的调节性T细胞的作用和促进Tfh分化 ，是通过介导DC产生IL-6下调Treg的功能而促进Tfh (follicular T-helper cell,Tfh)的分化；（4）与目前市场化已有的铝佐剂比较，发现SBP 佐剂对乙肝疫苗免疫反应的增效作用更强，更快、安全性更好。（5）通过系统分析SBP及与乙肝疫苗组合后免疫细胞不同亚群的RNAseq表达谱大数据分析，实验发现的基因活化表达的程序性和以及不同免疫活化分子作用规律，清晰呈现了SBP的增效机理。（6）发现SBP与呼吸道合胞病毒疫苗以及狂犬病疫苗联合使用增效效果显著，突破性的解决RSV研发中的关键科学难题，疫苗增强病（Vaccine enhanced disease,VED）问题，证明了SBP具有广谱疫苗增效作用。通过对SBP三维结构分析及与乙肝表面抗原亲和表位研究，从结构与功能关系解释了SBP介导的抗原特异性免疫应答增强机理。.这些发现不仅揭示了我们新发现的免疫增效分子SBP对免疫应答增效的机理，而且为SBP临床疫苗的开发应用研究打下了极好的基础。 目前这些发现共发表相关论文8篇（均标注了本课题编号），其中SCI论文7篇。同时申请专利8项，其中4项已获得专利授权（其中1项美国专利）。