基于细胞糖代谢的肿瘤细胞标记技术及其在纳米药物肿瘤靶向递送中的应用研究

Targeted delivery of nanomedicine toward tumor tissues/cells plays a critical role in enhancing their therapeutic efficacy and reducing side effect. Triple negative breast cancer (TNBC) lacks specific receptors, which greatly hurdles the utility of cancer-targeted nanomedicine. In this proposed study, we aim to develop a novel cancer active-targeting strategy, "active tissue targeting via anchored click chemistry (ATTACK)", to realize the in vivo cancer targeting via sugar metabolism and bioorthogonal click reaction. Particularly, we first plan to manipulate the hydrophilicity/hydrophobicity of the sugar molecules to maximize its labeling efficiency in cancer cells. Second, we will testify the capability of ATTACK strategy in mediating cancer targeted delivery of nanocarriers. Thirdly, we will further design PEG sheddable and CPP-exposable nanosystems to promote the endosomal/lysosomal escape of nanocarriers post internalization via the ATTACK process. This study will therefore provide profound significance for the targeted treatment of TNBC by using nanomedicine.

纳米药物的肿瘤靶向性递送对于提高其体内功效、降低毒副作用至关重要。三阴乳腺癌表面缺乏特异性受体，严重限制了靶向纳米药物的应用。本项目拟研究一种新型的肿瘤靶向技术—“固定点击反应介导的组织主动靶向（ATTACK）”，利用糖代谢人为地在肿瘤细胞膜表面引入叠氮基团实现肿瘤特异性标记，并经生物正交“点击”反应实现纳米药物肿瘤靶向。针对ATTACK技术介导的纳米药物肿瘤靶向中的几个关键问题，拟开展以下研究。（1）通过调控唾液酸类似物的亲疏水性和刺激敏感性优化其肿瘤细胞标记效率和选择性；（2）研究ATTACK技术介导纳米载体肿瘤靶向的有效性，并通过调控纳米药物粒径和表面DBCO基团密度优化靶向效率；（3）设计PEG脱除系统并结合穿膜肽，解决纳米载体经ATTACK途径入胞后较难逃逸内涵体/溶酶体的问题，提高其体内外功效。本研究对于纳米药物肿瘤主动靶向递送、三阴乳腺癌的纳米靶向治疗具有重要意义。

“固定点击反应介导的组织主动靶向（ATTACK）”介导的纳米药物的肿瘤靶向性递送对于提高其体内功效、降低毒副作用至关重要。在项目的资助下，构建了一系列具有肿瘤细胞选择性标记的唾液酸类似物，深入研究了其在体外和体内的肿瘤细胞标记效率和选择性，获得了可高效、高特异性标记肿瘤细胞的唾液酸类似物。在此基础上，发展了一系列基于“ATTACK”的化疗药物前药、蛋白质前药及智能纳米胶束，实现了肿瘤细胞靶向递送。此外，针对传统影像导航技术缺乏肿瘤高选择性的问题，发展了基于“ATTACK”的荧光分子探针，实现了微小原发灶及转移灶的高选择性显影和手术精准切除。最后，针对纳米药物内吞进入细胞后会被内涵体/溶酶体捕获的问题，构建了一系列具有高效穿膜活性的α-螺旋聚多肽，增强了纳米载体的跨膜递送效率，提高了其体内外抗肿瘤功效。该研究总结了唾液酸类似物的作用规律，阐明了药物靶向递送过程中的胞内外机制，为肿瘤标记和靶向研究提供了新的理论基础和设计思路。以通讯作者发表23篇SCI学术论文，获中国发明专利5项，申请中国发明专利3项，研究工作得到了国际同行的关注和认可。项目负责人殷黎晨担任258th ACS Meeting分会主席、Adv Drug Deliver Rev杂志客座编辑。