线粒体蛋白PYCR1调节结肠癌干细胞自我更新和分化的机制研究

Cancer stem cells (CSCs) have self-renewal capacity and pluripotency, which are responsible for tumor initiation, recurrence, metastatic, as well as drug resistance. CSC self-renewal capacity is regulated by mitochondria metabolism mediated by gene regulation in CSCs. Thus, uncovering the mechanisms of mitochondria metabolism are helpful to understand the self-renewal capacity and pluripotency of CSC, and useful to eliminate CSCs in tumour. The key enzyme of proline metabolism PYCR1 deprivation led to the reduction of tumorigenic growth. Our study indicated that PYCR1 promoted efficency of clone formation, which implying that the regulation of metabolic reprogramming of amino acid by PYCR1 might be the major reason for this phenomenon. To disclose this phenomenon, we plan to investigate the role of PYCR1 on colon CSCs. We hope to provide the theory for eliminating CSCs in tumors, which may be a new target for cancer treatment.

癌症干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞，与癌症发生、复发、转移，以及放化疗耐受性紧密相关。癌症干细胞的自我更新可通过影响干细胞中线粒体代谢来调控，揭示癌症干细胞中线粒体代谢机理对于理解癌症干细胞的干性——自我更新和分化潜能，以及靶向清除癌症干细胞具有重要的意义。脯氨酸代谢关键蛋白PYCR1的缺失，可显著降低肿瘤细胞的增殖，并且本项目前期工作发现PYCR1可以促进肿瘤克隆形成，这提示克隆形成的变化可能是由于PYCR1影响了线粒体的氨基酸代谢来实现的。然而PYCR1通过氨基酸代谢调节肿瘤干细胞“干性”的具体机制并不清楚。因此本项目拟从临床、细胞、动物三个层面，研究线粒体脯氨酸代谢关键蛋白PYCR1对结肠癌干细胞的“干性”的调控作用及其机制，从而为靶向清除癌症干细胞提供理论依据，有望成为治疗肿瘤的新靶点。

癌症干细胞与癌症发生、复发、转移，以及放化疗耐受性紧密相关。癌症干细胞的自我更新可通过影响干细胞中线粒体代谢来调控。揭示癌症干细胞中线粒体代谢关键酶PYCR1对癌症干细胞干性的影响机制，为靶向清除癌症干细胞提供理论依据。①本项目在动物水平，通过构建pSTAR-K-mVillin-PYCR1转基因小鼠，发现肠道过表达PYCR1，促使小肠和结肠有炎症发生，病理结果显示向淋巴瘤发现发生。另外小鼠肠道出现空泡化包裹现象，形成机制不明确。②在细胞水平发现：在结肠癌细胞Caco2细胞中过表达PYCR1促进细胞增殖，在SW620细胞中干涉PYCR1，抑制细胞增殖、增加细胞在G0-G1期的比例、E-cadherin蛋白表达水平下调。RNA-Seq数据分析表明PYCR1主要通过影响MAPK/ERK 信号通路。③在临床样品分析中发现，癌症早期虽然PYCR1高表达，但并不影响患者的生存率。利用数据库数据分析癌症晚期PYCR1高表达，癌症病人生存率上升。通过揭示PYCR1对结肠癌干细胞的“干性”作用的信号通路和关键蛋白，为靶向清除癌症干细胞提供理论依据。以本项目为基础，发表相关SCI 论文1 篇，1篇在投。