白蛋白包衣对纳米粒递药系统的保护作用

As a novel drug carrier system, nanoparticles (NPs) have a great application potential in drug delivery. However, its clinical use is limited due largely to the following two drawbacks: a) rapid uptake by mononuclear phagocyte system and clearance from blood circulation after intravenous (iv) injection; and b) potential nanotoxicity. It is found recently that NPs will be coated by thousands of plasma proteins immediately after its entry into the blood. As a result, the biological signals delivered by NPs are changed, which is probably the main reason for the above two drawbacks. Therefore, exploring methods to inhibit plasma proteins adsorption onto NPs is essential for developing high-effectiveness and low-toxicity NPs formulations. In this present project, we propose, for the first time, a novel physical strategy to solve the above problems. NPs are coated with albumin via physical adsorption in vitro. The stable albumin coating then acts as a barrier inhibiting the adsorption of other plasma proteins onto NPs after iv injection, leading to a longer circulation time and reduced toxicity. Briefly, in this project, we will investigate the impact of surface properties of NPs on the formation of albumin coating, evaluate the effect of albumin coating on the inhibition of plasma proteins adsorption and on the NPs physicochemical properties, nanotoxicity and in vivo disposition, illuminate the protective effect of albumin coating on the NPs based drug delivery systems, and provide a new idea for developing novel high-effectiveness and low-toxicity NPs formulations.

纳米粒作为一种新型药物载体在药物传递领域具有广阔前景，但两大不足却阻碍了其临床应用：一，静脉注射后会很快被单核-巨噬细胞系统摄取而从血液循环中清除；二，潜在的纳米毒性。近来研究发现，纳米粒进入血液后会立刻被各种血浆蛋白包裹，从而改变纳米粒所传递的生物信号，这很可能是导致上述两大问题的重要原因。因此，探索如何抑制血 浆蛋白对纳米粒的吸附对开发高效低毒纳米制剂具有重大意义。本课题首次提出通过体外孵育事先将白蛋白以物理作用吸附于纳米粒表面，在没有竞争吸附的作用下形成稳定的白蛋白包衣，从而抑制其它血浆蛋白的吸附，延长循环时间并降低毒性。本课题将研究纳米粒表面性质对白蛋白包衣形成的影响，系统评价白蛋白包衣对血浆蛋白吸附的抑制作用以及对纳米粒理化性质、毒性和体内处置的调节作用，阐明白蛋白包衣作为一种物理手段在保护纳米粒递药系统中的功能，为开发新型高效低毒纳米制剂提供新的思路。

纳米粒作为一种新型药物载体在药物传递领域具有广阔的前景，但两大不足却阻碍了其临床应用：一，静脉注射后会很快被单核-巨噬细胞系统摄取而从血液循环中清除；二，潜在的纳米毒性。近来研究发现，纳米粒进入血液后会立刻被各种血浆蛋白包裹，从而改变纳米粒所传递的生物信号，这很可能是导致上述两大问题的重要原因。因此，探索如何抑制血浆蛋白吸附对开发高效低毒纳米制剂具有重大意义。本课题首次提出将白蛋白事先吸附于纳米粒表面，在没有竞争吸附的作用下形成稳定的白蛋白包衣，从而抑制其它血浆蛋白的吸附，延长循环时间并降低毒性。本课题对纳米-蛋白和纳米-细胞相互作用及其对纳米递药系统的影响进行了广泛且系统的研究，得到了以下重要研究结果：1）聚合物纳米与血清接触后会迅速吸附各种血清蛋白，形成蛋白冠，这种蛋白吸附受纳米粒表面电位的影响，同时呈现显著的浓度依赖性，即纳米粒浓度越高，单位质量纳米粒吸附的血清蛋白量反而越少。2）聚合物纳米粒的细胞毒性呈现显著的表面电位依赖性，正电荷纳米粒的毒性显著强于负电荷纳米粒。3）石墨烯类纳米材料与血清接触后同样会迅速吸附各种血清蛋白，且这种蛋白吸附受石墨烯表面疏水性和浓度显著影响，石墨烯疏水性越强蛋白吸附能力越弱，石墨烯浓度越高单位质量石墨烯的蛋白吸附能力反而越弱。4）将白蛋白事先与纳米粒作用形成稳定的白蛋白包衣后能显著抑制其它血浆蛋白的吸附，并降低纳米粒的毒性。5）白蛋白包衣能减少巨噬细胞对纳米粒的吞噬和清除作用，并显著延长纳米粒在动物体内的血浆半衰期。6）白蛋白包衣能显著提高纳米粒的生物稳定性，从而显著延长纳米粒在动物组织中的半衰期。以上研究结果对于纳米粒的开发应用具有重要意义：1）纳米制剂的开发和应用不可忽视蛋白吸附对药效及毒性的影响。2）纳米制剂在剂量调整前应充分考虑浓度变化导致的蛋白吸附模式的变化。3）白蛋白包衣为高效、低毒纳米制剂的研发提供了可信赖的新途径。