新型HSP90选择性抑制剂vibsanin B的衍生物设计合成及活性评价

Heat shock protein 90 (HSP90), a molecular chaperone which adjusts and controls the conformational folding and functional stability of many oncoproteins. HSP90 is highly involved in oncogenesis and tumor progression, making HSP90 become a hotspot now. Despite lots of HSP90 inhibitors have been evaluated in clinical trials, various toxic and side-effects were dedected. This is due to the poor selectivities of these drugs to HSP90 isoforms and C-terminus. Previously, we found natural diterpenoid vibsanin B a first novel HSP90β C-terminus inhibitor. Based on the finding, the design, synthesis and biological activity evaluation of vibsanin B are planned to carry out in this project. By finishing the project, the HSP90β C-terminus inhibitors with high activity are likely found. At last, the project may support the further innovation in HSP90 functionality and drug candidate development.

热休克蛋白90(Hsp90)作为分子伴侣对细胞中多种癌蛋白的构象折叠和功能稳定进行调控，与肿瘤发生和发展密切相关，是抗肿瘤热门靶点。众多HSP90抑制剂进入临床研究，但表现出不同程度的毒副作用，主要原因是这些抑制剂无HSP90亚型选择性或无C-端选择性。因此，发现亚型选择性的HSP90 C-端抑制剂是这类药物发展的重要方向。基于研究组前期首次发现天然二萜vibsanin B是HSP90β C-端抑制剂，本项目拟开展其衍生物的设计合成与活性评价，以期发现活性出色的HSP90β C-端抑制剂，为HSP90蛋白质功能研究和候选药物研发奠定基础。

癌症严重威胁国民健康，癌症治疗药物先导物的研究是一项长期重任。目前临床治疗癌症大多都使用化疗药物，而传统的化疗药物作用靶点单一，容易产生耐药性，加上药物本身的毒副作用，使癌症患者的生存几率和生活质量大大降低。与传统化疗药物不同，HSP90抑制剂通过干扰HSP90单一靶点实现对癌症的多重干预，有望成为更高效的癌症治疗药物。项目一方面确证vibsanin B与HSP90的结合域为HSP90C-端，且具有β亚型选择性；另一方面以vibsanin B为母体化合物，借助分子对接模型，设计并合成了近50个衍生物，对合成衍生物进行了体外细胞毒活性、酶水平活性评价、初步的类药性评价，最终发现了1个HSP90C-端抑制剂可作为先导化合物和1个可以研究HSP90蛋白功能的工具分子，为HSP90抑制剂类药物研究提供了理论依据。