长链非编码RNA NEAT1调控小胶质细胞活化参与脑缺血再灌注损伤作用机制研究

Microglia are innate immune cells in the central nervous system. Play a dual role of microglia after cerebral ischemia, how they play a role by regulating the activation mechanism remain unclear. Our preliminary studies found that microglia on the activation of TLR2 receptor can lead to IL-23 after cerebral ischemia, IL-23 to further stimulate the production of microglia within the IL-17. IL-23/IL-17 pathway mediated by TLR2 can result in neuronal apoptosis. In recent years, study finds LncRNAs is closely related to cerebral ischemia, but LncRNAs is involved in the activation of microglias after cerebral ischemia process has not been reported. New research shows that LncRNA NEAT1 is closely related to innate immune responses. LncRNA NEAT1 intends to focus this research regulation of microglial cell activation involved in cerebral ischemia-reperfusion injury and its molecular mechanism, and to provide new ways for treatment of ischemic cerebrovascular disease.

小胶质细胞是中枢神经系统内固有免疫细胞。脑缺血后小胶质细胞发挥双重作用，其如何通过调控活化发挥作用机制尚不清楚。我们前期研究工作发现脑缺血后小胶质细胞上的TLR2 受体活化可导致IL-23 产生, IL-23进一步刺激小胶质细胞内IL-17 的产生。TLR2介导的IL-23/IL-17 通路可导致神经元凋亡增加。近年研究发现LncRNAs与脑缺血密切相关，但LncRNAs是否参与了脑缺血后小胶质细胞活化调控过程目前尚未见报道。最新研究表明LncRNA NEAT1与固有免疫反应密切相关。因此本课题拟重点研究LncRNA NEAT1调控小胶质细胞活化参与脑缺血再灌注损伤作用及分子机制，为临床缺血性脑血管病治疗提供新的途径。

脑卒中是我国居民致死、致残的第一大原因，有效防控脑卒中对实现健康中国及减少我国贫困人群的战略目标意义重大。其中缺血性脑卒中约占80%以上，给家庭和社会带来了沉重负担。脑缺血再灌注损伤是一复杂的病理生理过程，其中免疫机制在脑缺血再灌注损伤中的发挥重要作用。小胶质细胞是中枢神经系统内固有免疫细胞。脑缺血后小胶质细胞发挥双重作用，其如何通过调控活化发挥作用机制尚不清楚。NEAT1作为长链非编码RNA中的一员，近些年的研究证实NEAT1都可以通过调控免疫反应而发挥其特有的功能，然而NEAT1在脑缺血再灌注损伤具体机制尚不清楚。本研究目的是通过探讨NEAT1在脑缺血再灌注损伤中的作用及其可能的潜在机制，以期为脑缺血再灌注损伤的治疗和预防提供一个新型的靶向目标。本项目研究发现通过敲减NEAT1可抑制小胶质细胞向M1表型极化，可同时增加神经细胞的生存活力，抑制神经细胞的凋亡并且能够抑制AKT/STAT3通路；NEAT1 调节脑缺血再灌注损伤后神经元自噬及相关蛋白质组学研究。敲低NEAT1可增强氧糖剥夺再灌注后神经元细胞活性抑制自噬，同时调控蛋白质相互作用参与再灌注损伤过程；NEAT1对鼠脑缺血再灌注损伤影响通过炎性细胞因子影响对脑缺血损伤，具有保护性作用；生物信息学发现其作用机制涉及多种信号通路；急性脑梗死患者血中NEAT1含量显著增加；与发病时间、梗死体积以及卒中严重程度相关，可对急性脑梗死患者疾病严重程度及预后判定有一定临床价值。