丝氨酰tRNA合成酶在乳腺癌糖代谢异常中的作用及机制研究

The dysregulation of glucose metabolism is a driving force for the malignant transformation and metastasis of breast cancer. Many oncogenes can promote tumor progression through oncogenic alteration of glucose metabolism. However, the molecular mechanisms of how cells prevent this malignant metabolic shift remain largely unknown, which hinders the development of anti-cancer drugs targeting energy metabolism. Our previous studies revealed a novel transcriptional repressor, namely SerRS, which may directly regulate the key genes in glycolysis, such as PDK3, HK1, and MCT4 etc. Based on these findings, this project is proposed (1) to investigate the correlation between SerRS expression level and the alteration of glucose and energy metabolisms in mouse breast cancer models and human breast cancer samples, testing the involvement of SerRS in metabolic abnormality in breast cancer. Evaluate the importance of SerRS in malignant metabolic reprogramming by using nuclear SerRS knockout mice (SarsΔNLS); (2) to identify key target genes of SerRS in breast cancer metabolism, elucidating the molecular mechanisms of how SerRS regulates glucose metabolism in breast cancer; (3) to investigate the signaling pathways through which the cancer cells modulate SerRS activity for their malignant transformation. This project will not only broaden our understandings on how the energy metabolism is dysregulated in breast cancer, but also provide new strategy for the prevention and therapy of breast cancer.

糖代谢方式的异常转变是乳腺癌细胞恶性转化和转移的重要原因。许多癌基因都能通过促进乳腺癌细胞的糖代谢转变而发挥促癌作用。然而对机体如何抑制能量代谢方式恶性转换的分子机制的研究还非常欠缺，这极大限制了针对乳腺癌异常代谢的抗癌药物的研发。我们的前期研究发现了一种调控糖酵解等代谢途径异常转换的新抑癌基因SerRS，本项目拟在此基础上，（1）深入研究SerRS在小鼠乳腺癌肿瘤模型和乳腺癌临床样本中表达水平与糖酵解及三羧酸循环等能量代谢途径异常之间的相关性，并利用细胞核SerRS敲除小鼠明确SerRS在调控乳腺癌能量代谢中的作用；（2）研究SerRS调控乳腺癌细胞能量代谢转变的分子机制，鉴定受SerRS调控的乳腺癌能量代谢途径中重要的酶及通道蛋白质；（3）探索乳腺癌细胞调控SerRS以实现恶性转移的信号通路及分子机制。本项目有助于深入阐明乳腺癌能量代谢异常的病理机制，并为乳腺癌防治提供新策略。

代谢方式的异常转变是乳腺癌细胞恶性增殖和转移的重要原因。许多癌基因都能通过促进乳腺癌细胞的代谢重编程而发挥促癌作用。然而对机体如何抑制能量代谢方式恶性转换的分子机制的研究还非常欠缺，这极大限制了针对乳腺癌异常代谢的抗癌药物的研发。本项目在前期研究发现了一种调控糖酵解等代谢途径异常转换的新抑癌基因SerRS，在此基础上，结合体外细胞水平、转基因小鼠模型和临床样本的分析，基本阐明了在各类型的乳腺癌细胞中SerRS能通过在细胞核内调控重要代谢相关基因的转录发挥抑制糖酵解、三羧酸循环和脂肪酸从头合成代谢的功能；鉴定了直接受到SerRS调控的各相关代谢的关键基因：如糖酵解途径基因HK2、PDK1，三羧酸循环相关的基因COX11，脂肪酸从头合成途径的基因ACLY、ACACA、ACACB等。同时，揭示了细胞所处营养状态，如葡萄糖水平和缺氧状态，通过影响细胞内SerRS乙酰化修饰并调控其入细胞核、或通过ATM/ATR介导的SerRS磷酸化调控其DNA结合能力而最终影响SerRS转录抑制相关代谢基因的全新代谢稳态调控信号通路及分子机制。此外，本项目在完成既定目标的基础上，还取得了额外的研究成果：（1）进行了应用转化方面的探索，筛选鉴定了两种能靶向调控SerRS的中药小分子药物并探究了其作用机制；（2）发现了SerRS在细胞核内通过结合端粒DNA，招募POT1抑制端粒酶的作用而促进细胞衰老；（3）系统鉴定了乳腺癌肺转移的代谢特征，发现了异常增高的核苷酸从头合成途径导致癌细胞干性增强、转移增加的分子机制。因此，本项目深入阐明了新的、由蛋白质合成机器的组分SerRS介导的乳腺癌能量代谢异常的分子调控机制，不仅为乳腺癌防治提供新策略，也为研究生物大分子（蛋白质-脂质-糖）代谢互控的平衡机制及其与细胞增殖和衰老相关的生理病理意义提供了新的切入角度。