转录因子AP-2β在宫颈癌发生发展中的作用及机理研究

Our recent research reveals that transcription factor AP-2β interacts with β-catenin in vivo and stimulates the degradation of β-catenin protein. Further results demonstrate AP-2β markedly inhibits the growth and proliferation of cervical cancer cells, at least in part, by antagonizing Wnt/β-catenin signaling pathway. We will research the regulation relationship between AP-2β and Wnt signaling pathway in cervical cancer; use cervical cancer samples to analyze the relationship between AP-2β and malignant differentiation、recurrence and metastasis of cervical cancer; employ stable cervical cancer cells overexpressing or suppressing AP-2βand the in vivo nude mice model to analyze the functions of AP-2β on biological properties of malignant cervical cancer including proliferation and invasion; adopt gene chip and 2DE integrated with MS to research protein regulation network of AP-2β in cervical cancer. We plan to deeply research the function and molecular mechanisms of AP-2β in development and progression of cervical cancer from molecular, histological, cellular and animal levels. These data will provide new experimental evidence for clinical diagnosis、molecular therapy and prognosis estimation of cervical cancer.

本项目组的前期研究结果表明，转录因子AP-2β与β-catenin发生体内相互作用并促进β-catenin蛋白质降解，进一步研究发现AP-2β显著抑制宫颈癌细胞的生长和增殖，这可能部分通过抑制Wnt/β-catenin信号通道来实现。本项目组拟研究AP-2β与Wnt信号通道在宫颈癌中的调控关系；利用宫颈癌病理样本研究AP-2β与宫颈癌恶性分化、复发和转移的关系；采用AP-2β过表达或压抑的稳定宫颈癌细胞株和体内裸鼠模型，分析AP-2β与宫颈癌细胞的增殖及侵袭等恶性生物学特征的关系；应用基因芯片和二维电泳联合质谱技术研究AP-2β在宫颈癌中的蛋白调控网络。本项目从分子水平、组织水平、细胞水平和动物体内实验，深入探讨AP-2β基因在宫颈癌发生发展中的作用及分子机制。本研究结果可望为宫颈癌临床诊断、分子干预治疗及预后判断，提供新的实验依据。

转录因子AP-2β调节了众多基因的转录，参与哺乳动物发育、细胞增殖和癌症的发生。虽然AP-2β在肺癌发展中起作用，但在其它肿瘤中的作用至今没有报道。我们研究组发现：（1）AP-2β和β-catenin可以发生相互作用，并促进β-catenin的降解，下调Wnt/β-catenin信号通道；（2）AP-2β的过表达抑制了宫颈癌细胞的生长和增殖；（3）AP-2β的表达与宫颈癌恶性分化程度、转移及复发等恶性生物学特征及预后密切相关，而且在宫颈癌样本中AP-2β与β-catenin的表达呈现负相关性；（4）AP-2β的干扰抑制了斑马鱼的发育；（5）绘制了AP-2β在宫颈癌中的基因调控网络;(6) 发明子宫内膜癌患者对化疗药物敏感性及特定靶基因的miRNAs筛选的方法。以第一通讯作者发表SCI论文3篇（影响因子>3）和A类刊物1篇，还有2篇SCI论文在整理中。授权国家发明专利2项，申请国家发明专利1项，获湖湘青年科技创新创业平台培养对象和第15届湖南省自然科学论文奖二等奖。该研究为进一步了解宫颈癌发生的分子机制、寻找新的宫颈癌治疗靶点奠定了理论基础。