溶酶体钾离子通道和氯离子通道的鉴定及功能研究

Lysosome is a major organelle for cellular clearance and an important site for intracellular signal transduction. In recent years, more and more studies investigated the ion channels expressed on lysosome membrane, and revealed their important functions in lysosomal ion homeostasis, membrane potential, pH, cellular nutrient homeostasis and animal exercise endurance. These studies were mainly focused on two types of channels, TRPML1 and TPC. Our previous work indicated that there are potassium channels and chloride channels existing on lysosome membrane. The identities and properties of these channels are still not clear..This project will screen and identify the lysosomal potassium and chloride channels, and investigate their properties, modulation and function in lysosomal signal transduction. Success with this project will expand our understanding of the function of lysosomes and provide a new direction in therapy of lysosome-related disease and new targets for drug development.

溶酶体是细胞内降解生物大分子的主要细胞器，也是细胞内信号转导的重要位点。近年来在溶酶体膜上表达的离子通道引起了广泛的关注。研究人员发现这些离子通道在溶酶体离子平衡、膜电位、pH值、细胞的营养平衡和动物运动耐受中发挥重要作用。以往的研究主要集中于TRPML1和TPC这两类溶酶体离子通道，而对溶酶体上其他离子通道的研究则非常少。我们的前期研究工作提示溶酶体膜上还存在钾离子通道和氯离子通道，但这些通道的性质尚不清楚，这些离子通道的分子基础也有待探索。.本项目拟对溶酶体上的钾离子通道和氯离子通道进行筛选鉴定，并深入研究这些通道的特性和调制，以及他们在溶酶体信号转导中的作用。若本项目成功实施，将会使我们将对溶酶体的功能有更为全面的了解，并可为临床治疗溶酶体相关疾病提供新的思路，以及为新型药物的开发提供更多的作用靶点。

溶酶体是细胞内降解生物大分子的主要细胞器，也是细胞内信号转导的重要位点。溶酶体膜上表达多种蛋白，其中离子通道蛋白由于在溶酶体离子平衡、膜电位、pH、营养代谢等方面的调控作用而受到越来越多的关注。本项目集中于溶酶体钾离子和氯离子通道展开研究。项目成功鉴定出一种全新的溶酶体氯离子通道，并研究了其通道特性及对溶酶体功能的影响，初步阐明了这一通道突变引起溶酶体贮积症的机制，为后续药物开发指明了方向。本项目还对溶酶体钾离子通道TMEM175展开研究，揭示了其胞内调控机制及在帕金森症中的重要作用，为帕金森的治疗提供了新的靶点。此外，我们还筛选了几种靶向溶酶体离子通道的化合物，开发了新型的溶酶体研究技术，对溶酶体离子通道和研究有很好的促进作用。