精神分裂症脑功能连接异常的基因与环境相互作用机理的研究

目前普遍认为精神分裂症是基因与环境相互作用的结果，个体对环境因素的敏感性可因先天性遗传的差异而不同，决定了潜在的精神分裂症的易感性。早期应激对表观遗传的影响与精神分裂症患者脑功能连接的异常和临床表现密切相关。本项目采用静息和基于工作记忆任务的脑功能连接的功能磁共振检测方法，通过与患者的健康同胞相比较，探讨精神分裂症特征性的默认网络脑功能异常模式；通过儿茶酚胺氧位甲基转移酶基因和多巴胺D2受体基因的多态性和表观遗传的分析，探讨阴性、阳性症状为主的精神分裂症患者是否有不同的多巴胺功能，验证精神分裂症多巴胺假说，并从基因和分子与细胞水平探讨精神分裂症的默认网络脑功能异常的遗传学基础。将基因、表观遗传、神经网络、临床特征四个层次结合起来综合分析基因与环境相互作用下精神分裂症的发病机理，以期取得有助于预测疾病发病和早期诊断的生物学指标，并为精神分裂症的治疗提供新思路。

本项目总共采集了精神分裂症患者260例，患者健康同胞80人、健康对照200人，还将继续收集样本，建立较大的数据库，以便进一步的研究精神疾病发病机制。我们采用静息和基于工作记忆任务的脑功能连接的功能磁共振检测方法，通过对精神分裂症患者及其健康同胞脑功能连接与认知功能的比较，得出健康同胞脑功能连接与认知功能与精神分裂症患者类似，也存在异常。探讨了基因与环境相互作用对精神分裂症病因的影响，发现精神分裂症临床症状与患者精神疾病家族史、发病前人格特征、教养环境、生活事件、儿童期创伤、社会支持有关，而儿童期创伤、社会支持等环境和遗传因素是患者症状慢性化的主要影响因素。采用基于体素的形态测量法、纤维追踪技术和脑功能连接分析，通过对早发期与成年期发病的精神分裂症患者的比较，发现早发期患者异常脑网络连接范围较成年期发病患者更广泛，遍及各脑叶，主要集中在前额叶和颞叶，而人类前额叶至成年期方成熟，经历了更多环境和遗传因素的影响，因此对进一步研究基因与环境相互作用对精神分裂症的发病机理提供了科学依据。更为重要的是我们近期采用全脑基因关联分析方法发现精神分裂症患者楔前叶（precuneus）同时存在脑结构与脑功能异常，并且其脑结构与脑功能异常与DISC1基因变异呈显著相关，首次为精神分裂症默认网络核心节点脑结构和脑功能异常提供了基因遗传证据，有可能为未来新的基因药物研发提供新的靶点。