新型双膦酸阿司匹林靶向双向调节骨代谢治疗骨质疏松症及其机制研究

Osteoporosis has been listed as the second major diseases that impair human health worldwidely by WHO, the prevention and treatment of osteoporosis are far from satisfactory, new strategy has always been in highly demand. Recently, several observational studies suggest that aspirin may promote human BMD and reduce fracture risk. Our previous studies demonstrated that aspirin could up-regulate bone quality by modulating bone resorption and bone formation bi-directionally through several signaling pathways. On this basis, In an effort to fulfill the aim of bone targeted deposit and reducing side reactions of aspirin, we further construct a new molecular structure bisphosphonic aspirin (BAsp) using PEGylation technology. Our in vivo data showed the bone delivery efficiency of BAsp was greater than 50%. Next, we aim to investigate the effects of newly synthesized bisphosphonic aspirin on both bone resorption and bone formation metabolism, reveal the way and molecular mechanisms of BAsp in the treatment of osteoporosis through targeted and biphasic modulation of bone metabolism, which may further direct clinical therapy in osteoporosis and other osteolytic diseases.

骨质疏松症已被世界卫生组织列为第二大危害人类健康的慢性疾病，但既往治疗方案并未达到令人满意的效果，新的治疗手段一直是近二十年来的研究热点。近年有循证医学证据证实，低剂量口服阿司匹林可显著提高人群骨密度。为深入分析阿司匹林调节骨代谢的生物学机制，我们前期已阐明阿司匹林通过多种途径双向调节成骨/破骨系统代谢，提高骨质量。在此基础之上，为了实现阿司匹林的骨靶向作用并减少副反应，本课题利用聚乙二醇修饰技术构建了新型分子结构双膦酸-阿司匹林 (BAsp)，并初步证实其良好的骨靶向性和长效性。在此基础之上，本课题将从分子、细胞、动物实验三个层面系统研究BAsp对成骨/破骨系统代谢的影响规律，阐明BAsp靶向双向调节骨代谢防治骨质疏松症的功能特征和生物学机制，为临床治疗骨质疏松症等骨溶解性疾病提供一种新方法和新思路。

骨质疏松症已被世界卫生组织列为第二大危害人类健康的慢性疾病，骨质疏松性骨折严重威胁老年人的身体健康和生命安全。骨质疏松的病理过程是骨吸收和骨再生之间的代谢失衡，破骨细胞过度活化过度骨吸收，骨再生活性被抑制。既往治疗方案主要围绕抑制破骨细胞形成或抑制骨吸收活性，以双磷酸盐为代表。PTH甲状旁腺激素 (特立帕肽)是目前唯一具有促进成骨再生的临床药物。尽管抗骨质疏松药物已经有了多种一线方案，但远未达到令人满意的效果，新的治疗手段一直是研究热点。近年有循证医学证据证实，低剂量口服阿司匹林的人群骨密度显著高于非口服人群，这提示我们阿司匹林与骨代谢密切相关，但已有的研究并未能解释阿司匹林的作用机制，甚至出现研究结论相悖的结果。尤为重要的是，既往研究未区分研究对象的骨代谢基础水平，而我们的前期研究提示，体内不同的代谢环境对阿司匹林的应答有所不同。本研究以阿司匹林对破骨细胞分化及骨吸收功能的影响为切入点，证实阿司匹林可呈浓度依赖性抑制破骨细胞分化以及骨吸收功能。在作用机制层面，本研究证实阿司匹林显著下调TRAF6的表达量，进而抑制RANKL/RANK跨膜蛋白胞内部分的聚集活化，阻断了破骨细胞活化相关的下游NF-kB和MAPKs信号通路。本研究构建了正常大鼠和骨质疏松大鼠模型，均给予低剂量和高剂量阿司匹林，分别于第1、3个月获取血清、内脏、骨组织样本。研究阿司匹林在非骨质疏松和骨质疏松不同代谢环境下的骨代谢应答，我们发现阿司匹林使用早期，未对大鼠骨代谢参数造成显著性改变，而连续使用三个月后，低剂量阿司匹林显著改善正常大鼠的骨小梁质量和结构，高剂量阿司匹林则降低骨小梁质量和显微结构。阿司匹林对骨质疏松大鼠的骨小梁显微结构和质量未有显著影响。通过本研究，提示长期低剂量使用阿司匹林可以改善非骨质疏松人群的骨显微结构，提高人群骨密度，而高剂量阿司匹林则有损于骨代谢。与此同时，阿司匹林对骨质疏松人群骨密度则没有显著影响。