基于吡咯烷骨架的C-H官能团化反应研究

This project is going to develop some new methods for the synthesis of diverse pyrrolidine derivatives through C-H bond functionalization of pyrrolidine skeletons, including pyrrolidine, pyrrolidin-2-one, proline and their derivatives. The research contents include: (1) the developmet of the methods for directly constructing the C-S bond, C-F bond and C-CF3 bond by sp3C-H bond functionalization adjacent to a nitrogen atom in a pyrrolidine; (2) the developemnt of the methods for directly coupling reaction of heterocyclic substrates, such as thiazole, oxazole, imidazole and pyrazole, with the α-sp3 carbon of pyrrolidine by C-H bond functionalization; and (3) design the pyrrolidine substrates and study the cycloaddition reaction through C-H bond functionalization. For disclosing the mechanism, we intent to develop the academic model of the new reactions, and confirm the reaction transition-state and the kinetic process by in situ IR analysis and FT-HRMS analysis. Pyrrolidine skeletons are commonly found in numerous medicines, thus pyrrolidine derivatives are very significant in drug design, synthesis and screening. This project will provide new strategies for pyrrolidine-type drug design and synthesis, which has important academic significance and application value.

本项目拟发展基于吡咯烷骨架的C-H键官能团化反应，以合成多样性的吡咯烷衍生物。吡咯烷骨架包括四氢吡咯烷、吡咯烷酮、脯氨酸及其衍生物。研究内容包括：吡咯烷氮邻位sp3C-H键官能团化构建C-S键、C-F键和C-CF3的方法；吡咯烷氮邻位C-H键官能团化导入噻唑、噁唑、咪唑和吡唑等杂环片段的方法；设计吡咯烷底物，基于C-H键官能团化的环加成反应研究。我们将上述发展的新反应建立理论模型，应用实时在线红外技术确证反应的过渡态及动力学过程，应用付利叶变换高分辨质谱仪实时跟踪技术研究反应的过渡态，以揭示其反应机理。吡咯烷衍生物在药物设计、合成和筛选中占有非常重要的地位，大量现有药物都含有吡咯烷结构片段。该项目的研究将为吡咯烷类药物分子设计与合成提供新策略，具有重要的理论意义和潜在的应用价值。

氮杂环是重要的药物骨架，在药物发展领域具有重要的地位。发展高效、快捷、原子经济性高的碳氢官能化反应技术实现氮杂环的官能化具有重要的现实意义。本课题探究了2-苯基吡咯烷、2-苯基哌啶、四氢喹啉、苯并噁嗪、芳胺和芐胺等芳烃间位的碳氢键活化反应，发展了胺类间位选择性碳氢键活化反应模板，这一成果对于药物及其中间的设计与合成具有重大的意义；探究了药物先导骨架咪唑并杂环的碳氢硫化、芳基化、三氟甲基化和二硫代氨基甲酸酯化等反应，构建了一系列咪唑并杂环药物候选分子库，为活性药物分子的筛选提供了丰富的化合物资源；首次探究了N-甲基苯胺与吡啶二硫醚的碳氢硫化/胺化串联反应构建苯并噻嗪并吡啶的反应技术，为发展通用的碳氢硫化/胺化串联反应技术构建苯并噻嗪衍生物具有积极的意义；探究了以硝基甲烷为氰源，直接与二硫醚反应合成硫氰酸酯的方法，为氰化反应开辟了一条新途径。本方法具有如下几点优势：无需使用金属试剂，使用便宜和环境友好的碘和碱作为反应试剂，使用硝基甲烷替代剧毒的氰化试剂作为氰源。通过上述研究，累计发表SCI学术论文9篇（其中3篇为接收待出版状态），其中Nature 1篇。