EETs通过差异性调控mTORC-自噬信号通路对心肌肥厚不同阶段心肌的保护机制研究

Cytochrome P450 (CYP) arachidonic acid epoxygenase 2J2 metabolites epoxyeicosatrienoic acids (EETs) could significantly antagonize hypertrophy and block heart failure. Autophagy was reported to play an important role in the regulation of cardiac hypertrophy and heart failure. Our recent studies domenstrated that CYP2J2-derived EETs inhibited cardiomyocytes hypertrophy through activating autophagy. However, in decompensated phase of cardiac hypertrophy (or heart failure), autophagy was overactivated and harmful for myocardium. It is not clear how CYP2J2-derived EETs regulate autophagy in this phase. We assumed that CYP2J2-derived EETs could antagonize heart failure by downregulating excessively activated autophagy. Thus, in our study, to explore the effect and involved mechanisms of CYP2J2-derived EETs on autophagy regulation in different phases of cardiac hypertrophy, we adopt an overexpression of CYP2J2 in aortic banding induced cardiac hypertrophy and heart failure model respectively. Our study presents a novel insight for the inhibition of cardiac hypertrophy, which may be an effective therapeutic strategy for myocardial hypertrophy and heart failure.

花生四烯酸细胞色素P450(CYP)表氧化物酶2J2代谢产物EETs有显著抗心肌肥厚和心衰作用，而自噬是调节心肌肥厚与心衰的重要机制之一。我们最新研究发现，EETs可以通过激活自噬抑制心肌肥厚，但在心衰时，自噬增强并可导致心肌受损，此时EETs如何调控自噬并改善心功能并不清楚。我们假设，在心衰时EETs通过抑制过度激活的自噬而发挥心脏保护作用。本项目将在CYP2J2心肌转基因小鼠及C57BL/6J小鼠中，分别构建心肌肥厚及心衰模型，并通过尾静脉注射rAAV-2J2，探索CYP2J2-EETs对心肌肥厚不同阶段自噬水平的影响及作用机制。本研究结果将为EETs抗心肌肥厚和心衰研究增添新内容，为探索心肌肥厚及心衰预防和治疗新靶点提供依据。

心力衰竭是心脏重构导致心室充盈和（或）射血功能受损而引起的一组综合征，它是各种心脏疾病终末期的表现。心衰的发病率很高，然而目前临床上尚无十分有效的防治方法。花生四烯酸细胞色素P450(CYP) 表氧化物酶CYP2J2代谢产物EETs在维持心血管系统稳态方面发挥重要作用，增加体内EETs的表达，具有明显的心血管保护作用，而自噬对心肌细胞可能存在保护和损伤双重作用，在心肌肥厚不同阶段（代偿期与失代偿期），EETs如何调控自噬而产生心脏保护作用及其相关机制并不清楚。本课题的主要研究内容包括：1）体内实验明确CYP2J2-EETs对心肌肥厚不同阶段的心脏保护作用；2）体内实验验证CYP2J2-EETs通过激活肥厚心肌组织内自噬而抑制心肌肥厚；3）在心肌肥厚不同阶段，研究CYP2J2-EETs对心肌细胞自噬水平的调控作用；4）CYP2J2-EETs在心肌肥厚不同阶段调控自噬的机制研究。通过上述研究，我们发现AB术后至少3周内，心功能处于代偿期，肥厚心肌组织内自噬水平下降，而在AB术后第4周，心功能开始由代偿期向失代偿期转变，且心肌细胞内自噬水平开始升高。而CYP2J2-EETs通过激活AMPK可在心肌肥厚时激活细胞内自噬水平，从而抑制心肌肥厚，当心力衰竭发生时，CYP2J2-EETs-AMPK可通过抑制心肌细胞内自噬活性从而遏止心衰并保护心功能。这些研究成果深入阐明和完善了EETs抗心肌肥厚机制，为心肌肥厚预防与治疗新靶点提供了依据，有助于开拓治疗心肌肥厚的新思路。