高张力的2-亚甲基环丁醚合成及其不对称开环反应研究

Highly strained 2-methyleneoxetane is a kind of very important synthons and structural motif in many biologically active natural products.The synthesis and transformation of 2-methyleneoxetanes are not only hot topics but also tough projects in organic synthesis. This proposal focuses on the synthesis of 2-methyleneoxetanes and their application in asymmetric ring opening reactions. The proposal could be detailed as the following parts: (1) With 1,10-phenthroline, 2,2'-bipyridine, or 1,1'-bisisoquinone as the backbone, a ligand library would be set up and could be served as the lignd candidate for the CuI-catalyzed intramolecular C-O cross coupling reaction with 4-exo mode cyclization. (2) A series of 2-methyleneoxetanes with great challenge would be explored, including fluorine substituted, fused type, α,β-unsaturated,and chiral version.(3)Asymmetric ring opening reactions of 2-methyleneoxetane catalyzed by chiral Lewis acid or organocatalyst would be also investigated.These ring opening reactions include asymmetric aza-Claisen rearrangement reaction catalyzed by chiral aluminium reagent, asymmetric intramolecular ring opening reaction catalyzed by chiral (salen)Co(III) or chiral disulfonimide, and synthesis of chiral cyclic butanone via Pd-catalzyed ring opening reation with chiral ligand or counterion for the chiral induction.

高张力的2-亚甲基环丁醚是重要的有机合成子,是很多具有生物活性天然产物的重要结构片段,它的合成及性质研究是有机合成中的难点和热点问题。本项目研究的是2-亚甲基环丁醚合成及不对称开环反应,具体包括如下几个方面：(1)建立基于1，10-邻菲咯啉、2，2'-联吡啶和1，1'-联异喹啉等化合物为骨架的配体库，开展CuI催化的烯基氯的4-exo型分子内C-O偶联反应研究；(2)开展高挑战性含氟、稠环式、α,β-不饱和式和手性2-亚甲基环丁醚合成研究；(3)研究手性路易斯酸或有机小分子催化的不对称2-亚甲基环丁醚开环反应。具体包括手性铝试剂催化的不对称杂Claisen重排反应、手性(salen)Co(III)或手性二磺酰胺催化的分子内不对称开环反应、手性配体或手性离子诱导的Pd催化的不对称开环合成环丁酮反应。

高张力的2-亚甲基环丁醚是重要的有机合成子,是很多具有生物活性天然产物的重要结构片段,它的合成及性质研究是有机合成中的难点和热点问题。围绕铜催化的乌尔曼反应和2-亚甲基环丁醚合成与应用，我们开展并实现了如下几个方面的工作：（1）建立了用于Ullmann反应的配体库。以1，10-邻菲咯啉和1,9-二氮芴为母体，通过合成二卤代1，10-邻菲咯啉和1,9-二氮芴，再通过各类偶联反应，高效建立了配体库，有望用于筛选高反应活性的Ullmann反应催化体系。此外，新型的2,2’-联喹啉配体也在进行设计与合成。（2）CuI催化的氯代烯烃和芳烃烷氧基化反应。我们对新合成的配体对高挑战性的氯代芳烃和烯烃分别进行了分子间和分子内的烷氧基化反应，分子间C-O反应效率比较低下,而分子内4-exo环合反应不进行。对于氯代物，还需要筛选更高反应活性的铜催化体系。（3）2-亚甲基环丁醚的合成。以4,7-二烷氧基取代-1,10-邻菲咯啉为配体，CuI为催化剂，在温和的反应条件下，可以高效的合成一系列2-亚甲基环丁醚。和分子间C-O偶联反应不同的是，在分子内4-exo环合中，脂肪醇的空间位阻影响较小。（4）4-乙烯基-2-亚甲基环丁醚的Claisen重排反应。在热反应条件下，2-亚甲基环丁醚的分解副反应占主导；在路易斯二乙基氯化铝催化下，可以中等产率得到Claisen重排反应产物。目前正在进一步提高该反应效率，进而应用到不对称开环反应。（5）CuI催化的1,2-邻二卤代烯烃的选择性环合反应。在各类偶联反应中，1,2-邻二卤代烯烃的选择性偶联反应还远为得到重视。研究表明，在CuI催化条件下，磺酰胺的5-endo反应优先与4-exo环合反应。同时，环上的卤代烯烃还可以进一步发生各类偶联反应，为合成各类杂环提供新的合成方法。在亚铜研究反应基础上，我们以Suzuki反应为合成策略，较为系统的开展的α-取代烯基膦酸酯的合成研究。其中，我们发展的O-为中心的烯基磺酸酯膦酸酯为首次报道应用于烯基膦酸酯的合成。运用相同的策略，还合成了α-取代烯基砜。此外，我们还研究了基于二酰亚胺和催化转移氢化还原反应。