利用PBPK模型整合生理、代谢酶与转运体等多种因素系统研究辣椒素-药物相互作用

Drug - drug interaction is one of the major factors in clinical therapy that influences the target concentration. Due to limitations of ideas and methods, however, such interactions, in particular complex pharmacokinetical drug - drug interactions via various mechanisms, are often neglected. Our study found that capsaicin-drug interactions can be found in most cases. Effects of capsaicin are widely distributed in vivo pharmacokinetical process of drugs, and are related to several physiological indicators, metabolic enzymes and transporters. The net effects depend on the Physiologic, pharmacokinetic characteristics and chemical nature of drugs, effects of capsaicin in specific cases. Previous researchers have been focusing too heavily on the inhibition of CYP that the interaction potential is underestimated, and schemes to explain lie in confusion. Therefore, this study intends to use cell model - ex vivo perfusion model - whole animal model, combine physical models and PBPK mathematical models that complement and validate each other. From varying mechanisms of physiological indicators, metabolic enzymes and transporters, mechanism of drug - capsaicin interaction should be explained systematically . Drugs that show the strongest interaction with capsaicin should be predicted. Furthermore, clinically relevant drugs (cyclosporin a, simvastatin , etc. ) can be provided with guidance for safe and rational use , complex drug - drug interaction studies with prior examples as well.

药物-药物相互作用是影响临床治疗药物达到目标浓度的主要因素之一。有些相互作用， 特别是通过多种机制的复杂的药动学药物-药物相互作用，由于研究思路和方法的限制而被忽略。我们的研究发现辣椒素-药物相互作用普遍存在，辣椒素广泛影响药物体内过程各个环节，涉及生理指标、代谢酶和转运体，其净效应取决于药物理化性质、药物动力学特征以及辣椒素对相应环节的影响。过去的研究思路过于集中在抑制CYP引起代谢性相互作用，导致强度被低估，机制解释混乱。因此，本研究拟采用细胞模型-半体内灌流模型-整体动物等三级关联模型，实体模型与PBPK数学模型相互补充与验证，从生理指标、代谢酶和转运体多种机制着手，系统研究辣椒素-药物相互作用的机理，同时预测可能与辣椒素产生最显著相互作用的药物，为临床有关药物（如环孢素A、辛伐他汀等）的安全合理应用提供指导，同时为复杂的药物-药物相互作用研究提供范例。

药物-药物相互作用是影响临床治疗药物达到目标浓度的主要因素之一。我们的前期研究发现辣椒素（CAP）广泛影响药物体内过程的各个环节，涉及生理指标、代谢酶和转运体，其净效应取决于药物动力学特征以及辣椒素对相应环节的影响。因此，本项目采用肝微粒体模型-半体内灌流模型-整体动物处置模型等三级关联模型，从生理指标、代谢酶和转运体多种机制着手，系统研究了辣椒素-药物相互作用的机理。.本研究中，（1）采用肝微粒体孵育结合体内Cocktail探针实验发现了CAP可抑制大鼠肝脏CYP1A2 、CYP2C11和 CYP3A4的活性，对Ces2酶呈较弱的抑制作用，对Ugt1a1无抑制作用。（2）研究了CAP处理后大鼠肝脏组织中以Ugt1a1为代表的Ⅱ相代谢酶和以Abcc2为代表的转运体的基因和蛋白表达，发现CAP显著增加大鼠肝脏中Ugt1a1、Abcb11与Abcc3的基因与蛋白表达；（3）系统研究了CAP对辛伐他汀、伊立替康等药物在大鼠整体药动学处置的影响，结果表明CAP使伊立替康的活性代谢产物SN-38在大鼠体内的暴露量显著升高，而使辛伐他汀体内暴露量显著降低；（4）CAP使SN-38的血浆浓度升高，而肝脏中的浓度降低，同时CAP使辛伐他汀在肝脏、小肠中的浓度降低。（5）开展了大鼠胆总管置管试验，发现CAP干预后大鼠胆汁中SN-38的浓度降低，辛伐他汀的胆汁累积排泄量增加。.综上，CAP可能通过抑制肝脏转运体Oatp1b2对伊立替康代谢物SN-38的摄取，并且降低 SN-38胆汁中浓度，使其排泄受阻，此外，CAP抑制Ces2酶活性，最终通过多途径多环节的综合作用使得SN-38体内暴露量显著升高。此外，CAP可能通过降低辛伐他汀与大鼠血浆的蛋白结合率，并且促进肝脏中Ugt1a1、Abcb11与Abcc3基因与蛋白的表达，进而增加辛伐他汀的肝脏代谢与其胆汁累积排泄量。最终CAP通过多个层面的多个因素的综合“浄效应”导致辛伐他汀在大鼠血浆中浓度显著降低。.以上研究将加深对CAP-药物相互作用机制与临床意义的认识，为临床有关药物的安全合理应用提供指导，为避免这类食物-药物导致的不良反应提供依据，同时为复杂的药物-药物相互作用研究提供范例。