SIRT1在老年骨髓间充质干细胞抗衰老和功能优化中的作用及机制研究

Mesenchymal stem cells (MSCs) are very promising for the treatment of ischemic heart diseases, but how to improve the outcome is the highlight and bottleneck in this field. It has been confirmed that the capacities of differentiation, self-renewal and angiogenesis decreased in MSCs from elderly individuals (old MSCs). And this is one of the most important issues why MSCs have no ideal therapeutic effects on the ischemic heart diseases. Therefore, how to prevent senescence, even rejuvenize, and enhance the function of old MSCs is the key point to improve the efficacy of MSCs transplantation. Our previous studies found that senescence and lower self-renewal of old MSCs were related to the decreased expression of SIRT1 which can be partially reversed by SIRT1 activation reagent, Resveratrol. Thus, we hypothesize that SIRT1 will exert beneficial effects of anti-senescence and function improvent on old MSCs. In this study, we will evaluate the effects of SIRT1 on anit-senescence and function improvement of old MSCs, in vitro and in vivo, by using gene over-expression, shRNA, small animal echo, MicroPET, etc. We would like to explore a new method to improve the therapeutic efficacy of MSCs from old individuals.

骨髓间充质干细胞（MSCs）移植是缺血性心肌病最具潜力的治疗方法，但是如何提高其移植疗效是研究的热点和瓶颈问题。研究证实，来自年老个体的MSCs发生衰老并在分化、自我更新和血管新生等能力上远不如来自年轻个体的细胞，这是目前临床试验中心功能改善不明显的重要原因。因此，如何抗老年MSCs衰老并改善其功能是提高移植疗效的关键。我们的前期研究发现，老年MSCs的衰老、自我更新能力差与SIRT1的表达降低有关，SIRT1激活剂Resveratrol能够逆转老年MSCs的衰老和生长缓慢现象，因此我们推测SIRT1在老年MSCs抗衰老和功能优化中起重要作用。本研究应用基因高表达、shRNA、小动物超声、MicroPET等先进的研究手段，结合体外、体内实验对SIRT1在老年MSCs抗衰老以及功能优化中的作用及其机理进行深入的研究，为提高老年人群MSCs自体移植治疗缺血性心肌病提供一种新的思路和实验依据。

间充质干细胞（MSCs）的衰老随着年龄增加而增加，这一过程不但会损害MSCs在体组织修复的能力而且会降低MSCs用于组织再生和细胞移植的效果。SIRT1通过去乙酰化调节多种组蛋白和非组蛋白，不仅可以改善细胞衰老和衰老相关的疾病，而且对细胞代谢、存活、血管新生以及细胞分化等也大有裨益。目前SIRT1对于MSCs年龄相关衰老以及功能的作用未见报道。本研究着重探讨SIRT1对MSCs年龄相关衰老以及功能优化中的作用并探讨相关机制，进而研究这些性能的改善是否可以带来治疗心肌梗死（MI）的获益，以期找到一种改善老年MSCs衰老和功能的新靶点。通过对年轻和年老大鼠来源的MSCs对比，我们发现老年大鼠来源的MSCs衰老表型增加，增值能力减弱，SIRT1表达明显下降。SIRT1过表达可使老年来源的MSCs衰老表型得到改善，促血管新生能力增强，抗氧化应激能力增强，移植后治疗心肌梗死的疗效也得到提高。SIRT1过表达的老年MSCs端粒部位的DNA损伤减轻，端粒酶活性增强，端粒结合蛋白TPP1的表达提高。通过本项目研究，我们首次发现SIRT1过表达可减轻老年来源的MSCs的衰老并证明SIRT1是通过提高TPP1的表达而达到此效果，为老年来源的MSCs治疗效果差的问题提供了一条解决途径和理论基础。