乳腺癌结合抗血管生成和放疗联合治疗的数值模拟和动物实验研究

Antiangiogenic targeting agents therapy shows high specificity, low toxicity and minimal drug-resistant, which is a promising and new measure of breast cancer treatment. Investigations indicate that tumor cures are limited when these agents are used as the sole method of treatment. Combined treatment with these agents and ionizing radiation for breast cancer is a new strategy, but the mechanisms of interaction between antiangiogenic targeting agent and radiotherapy are not full understood. This term combines antiangiogenic targeting agent bevacizumab and radiotherapy for breast cancer to research the inhibition mechanisms and radiosensitization between agent and radiation by using the combination method of biomechanical model, CFD, MRI and animal experiment. The main research contents include: normalization of the vasculature, inhibition of breast cancer angiogenesis, microvessels permeability and function properties, oxygenation changes, nutrition transport and drug delivery, blood perfusion and interstitial fluid flow in the microcirculation, and inhibitory mechanism between increasing the radiosensitivity and microenvironmental factors in the breast cancer. These researches may provide theoretical foundation for the diagnosis and treatment of breast cancer, optimal scheduling of combined treatment and the filter of antiangiogenic targeting drugs for further clinical research of combination therapy.

抗血管生成靶向药物治疗是新兴的乳腺癌治疗手段，高度特异性、毒副反应小、耐药性好，但单纯靶向药物治疗效果并不十分理想，联合靶向药物与放射治疗成为乳腺癌治疗的新策略，其机制尚不清楚。本项目拟应用生物建模、CFD数值方法、MRI检测技术和动物实验手段相结合，研究新型靶向药物贝伐单抗(Bevacizumab)联合放射治疗乳腺癌后，乳腺癌微血管网结构功能的正常化、血管生长的抑制规律、血管力学特性的改变、微循环内血液灌注特点、局部氧供状况、微环境内组织间质液流动特性、营养药物输运、乳腺癌的增敏效应以及微环境变化规律的抑制机理，为临床乳腺癌诊断和治疗的生物力学机理研究、联合治疗方案设计以及新型靶向药物的筛选打下理论基础。

抗血管生成靶向药物单独治疗肿瘤效果并不十分理想，联合靶向药物与放射治疗成为肿瘤治疗的新策略，在实验和临床研究中两者联合治疗具有协同抑制效应，其机制尚不清楚。本项目研究抗血管生成靶向药物联合放射治疗下，乳腺癌生长浸润和微环境变化影响的抑制规律，为临床联合治疗研究提供理论依据。.本项目主要工作包括：.1、建立抗血管生成靶向药物治疗乳腺癌血管生成的离散数学模型，数值模拟靶向药物治疗下微血管网生长、血液灌注、跨壁渗透与间质液流动的变化规律，探索靶向药物治疗下微血管网形态结构正常化、管壁通透性与间质液渗透性等因素的影响，分析抗血管生成靶向药物治疗对肿瘤生长抑制与微环境变化的规律，结果与实验研究相符，为肿瘤治疗研究提供有用信息。.2、放射治疗下肿瘤生长及浸润数学模型的建立，模型考虑细胞外基质ECM、基质降解酶MDEs和氧的浓度，数值模拟放射治疗后肿瘤的生长和肿瘤细胞、ECM、MDEs及氧浓度变化的影响，探讨分析放射治疗剂量、频率和放疗敏感性对疗效的影响，并对传统放疗与新型术中靶向放射治疗的效果进行对比分析。.3、肿瘤演变连续离散混合数学模型的建立，模型在细胞层面上考虑单个肿瘤细胞的生长周期（包括蜕变、分裂、增殖、移动、凋亡），在组织层面上考虑氧、ECM、MDEs浓度变化的影响，采用线性二次模型描述肿瘤对放疗的响应。分析放射治疗下肿瘤增殖细胞和静息细胞形态随着治疗天数的演变、肿瘤细胞数量随着放射次数的改变，进一步探讨肿瘤微环境状态变化对放射治疗效果的影响。.4、放射治疗和抗血管生成因子联合作用下肿瘤生长、血管分布的动态耦合生长模型的建立，考虑肿瘤细胞的扩散和趋触性，MDE扩散，ECM降解和消耗，氧扩散和消耗，TAF扩散和生长，同时考虑抗血管生成因子的抑制作用，与临床和动物实验结果进行对比分析，探索研究联合治疗过程中肿瘤细胞和血管分布的变化规律以及受氧浓度、细胞外基质、基质降解酶和抑制因子的影响。