疟疾传播阻断疫苗新型候选抗原的确定

Transmission blocking vaccine (TBV) plays an essential role in malaria elimination, especially vivax malaria. The discovery of TBV candidates is a prerequisite of TBV development. Through comparative genomics, we have identified three TBV candidates, which are expressed specifically in the sexual stages of the malaria parasites. Systematic analysis of one of the candidates confirmed its specific expression in sexual stages and antisera against this recombinant antigen possessed strong transmission blocking activity. Based on this result, we propose to perform functional genomic studies of the other two candidates by using the genetically more amenable Plasmodium berghei model. By expression of recombinant proteins and immunization of mice, we will obtain antisera for both in vitro and in vivo evaluation of their transmission blocking activities. Further, we will use parasite transfection technology to knock out these candidate genes and study their functions during parasite development. This study will provide guidance to future development of TBVs targeting the Plasmodium vivax malaria.

传播阻断疫苗对消除疟疾尤其是间日疟具有重要意义，而候选抗原的发掘又是传播阻断疫苗研发的首要环节。本研究利用比较基因组学分析选择了三个在疟原虫有性阶段特异性表达的基因，我们对其中的一个基因进行了系统的研究，证明该基因在疟原虫有性阶段表达，而且其抗血清也证实了具有传播阻断的活性。在此基础之上我们将利用便于遗传分析的鼠疟模型对另外两个传播阻断疫苗候选基因进行功能基因组学分析，通过重组蛋白的表达和小鼠的免疫在体内和体外验证其传播阻断的活性，并利用基因敲除技术揭示该基因在疟原虫有性发育过程中的功能。本研究为今后间日疟传播阻断疫苗的研发提供了非常有力的实验依据。

疟疾通过按蚊传播，是世界范围内对公众健康最具挑战性的问题之一。尽管杀虫剂处理的蚊帐、抗疟药物以及室内残留喷洒杀虫剂等共同作用使得世界范围内的疟疾发生显著减少，耐药性疟疾寄生虫的存在及耐杀虫剂的蚊子引起的传播却是持续存在的，并且对于已取得的疟疾的控制构成潜在的威胁。消除疟疾最大的挑战之一就是对疟疾从宿主到蚊子的传播的干预。基于这一目的，可以有效减少疟疾从人类到蚊子传播的新方式的研发日益迫切。靶向有性阶段和或寄生虫孢子生殖阶段的传播阻断疫苗在流行区疟疾的消除中成为阻断疟疾传播的一个潜在的有效手段。传播阻断疫苗旨在寄生虫蚊体内的生活史阶段阻断疟疾的传播，基本作用方式是通过有性阶段或蚊体内阶段的表面抗原诱导抗体产生继而影响后继疟原虫在蚊子体内的发育，从而阻断引起疟疾的寄生虫的传播。TBVs并不直接使注射疫苗的个体免于疾病，而是通过阻断疟疾的传播而对群体产生保护作用。筛选候选抗原对于TBV的研发是必不可少的。迄今为止，人们研究了几个TBV的靶点，并且它们各自具有不同的特性。然而，大部分已经发现的TBV候选化合物都并不理想。因此，发现新的TBV抗原仍然迫切需要。在本研究中我们查阅了疟原虫数据库，并且识别到高度保守的疟原虫基因，随后证实了这一蛋白在有性阶段的表达，并且其定位于配子和动合子表面。我们通过基因敲除对其在有性发育阶段所起的作用进行了进一步的研究。使用重组蛋白免疫小鼠可以诱导强抗体反应从而有效阻断寄生虫向蚊子的传播。