联合紫杉醇与VEGF RNA干扰的新型食管涂层支架对食管癌放疗增敏的实验研究

我国是食管癌发病率和死亡率最高的国家。食管支架因能够迅速缓解进食梗阻，已作为食管癌综合治疗的重要方式之一广泛应用。但是目前食管支架的共同特点是对肿瘤无杀灭和抑制作用，只是姑息治疗。为此，本课题组在18年支架研制工作并获得六项国家专利的基础上，以自主研发的记忆合金食管覆膜支架为载药平台，结合紫杉醇良好抗肿瘤活性和作为脂溶性药物用于局部治疗的优势，以及VEGF在食管癌发生发展中的作用和RNA干扰慢病毒载体在基因局部原位治疗中的优势，进一步研制联合紫杉醇和VEGF RNA干扰慢病毒载体的食管涂层支架。建立VX2兔食管癌移植瘤模型，与紫杉醇和抗VEGF治疗的静脉用药相比较，在动物模型及组织水平上评价其杀灭和抑制肿瘤生长、转移，预防食管再狭窄的治疗优势。进一步配合体外放疗，评价其对放疗的增敏作用，为探索新的食管癌优化综合治疗模式提供理论依据，以期更好提高失去手术机会的食管癌患者生活质量，改善预后。

我国是食管癌发病率和死亡率最高的国家，临床食管支架已被广泛用于缓解梗阻，作为食管癌综合治疗的主要策略之一。但食管支架只能作为姑息作用，并无肿瘤抑制活性，长期置入的腔内再狭窄和肿瘤进展问题仍无有效策略。本课题组拟在18年支架研制工作并获得六项国家专利的基础上，以自主研发的记忆合金食管覆膜支架为载药平台，依托紫杉醇良好抗肿瘤活性和支架的原位局部治疗的优势，探究其食管癌的临床诊疗优势，并研究VEGF在食管癌发生发展中的作用，尝试进一步研制联合紫杉醇和VEGF干扰抑制，以期提高失去手术机会的食管癌晚期患者的生活质量，改善预后。.本课题研究围绕食管癌的支架进行治疗创新研究，结合支架的原位姑息治疗特点，尝试开发符合食管癌临床治疗要求的载药支架。本课题中利用已有静电喷涂理论，自主创新构建了食管支架适用的可调控、定量静电喷涂平台，实现了简便易行、精确可控的紫杉醇缓控释支架的制备；经多步处方优化、性能检测，1cm*1.2cm食管支架的最优处方为30mg聚氨酯-3mg紫杉醇，该条件下覆膜体系具有优良的弹塑性和耐用性，且具有较宽的剂量调节窗，有利于预测并调控载药支架在体应用的释放控制，提高治疗的针对性、可靠性和安全性。前期动物预实验确证，紫杉醇载药支架具有良好的生物安全性、可有效抑制局部的异型增生。围绕课题预期目标，我们充分结合现有肿瘤模型经验和内镜治疗技术，经内镜粘膜下注射成功实现原位食管模型的构建，经超声内镜和H&E病理确认，该模型具有较高的临床对比相似性，有利于后期研究的高保真研究。所有动物模型分组置入载药和非载药支架后，定期随访监测，结果再次论证紫杉醇载药支架可长期有效地控制肿瘤的快速增长，有效提高介入治疗的疗效。项目后期我们围绕VEGF干扰的肿瘤学意义开展了一定研究，但限制于试验模型物种、细胞系等试验问题，未能取得有价值的试验结果；但我们仍积极探索，尝试从小分子抑制联合给药角度，继续尝试VEGF通路对于肿瘤转归、联合治疗策略的探索研究，以期能进一步提高食管癌在体治疗的客观疗效，向预想的临床目标再跨进一步。