发展马可夫态模型理论来研究复杂多体体系的构象动力学

Interactions in multi-body systems play crucial roles in many important problems in Chemistry and Biology. We propose to develop a new algorithm for constructing Markov State Models (MSMs) to investigate the conformational dynamics of multi-body systems. This new algorithm is based on a multi-resolution hierarchical clustering to construct MSMs from molecular dynamics simulations. This algorithm will also fill in the gap that MSMs currently cannot be applied to multi-body systems. In order to validate the new algorithm, we plan to apply it in two important multi-body systems: molecular recognition and hydrophobic aggregation. We will study several Periplasmic Binding Proteins with similar structures but likely different binding mechanisms. We hope to elucidate their molecular recognition mechanisms and further reveal the relationship between protein structure features and molecular recognition mechanisms. We will work closely with our collaborators to test the theoretical predictions using NMR and other experimental techniques. We will also investigate the self-aggregation processes of hydrophobic molecules contatining multiple aromatic rings. We aim to understand the molecular kinetics of self-aggregation processes driven by the hydrophobic effect. We will further investigate how temperature and other external parameters may affect the aggregation process and compare with experimental results.

多体体系间的相互作用在化学和生物学里的许多重要问题中都扮演了关键的角色，我们拟发展一套新的构建马尔可夫态模型的方法来研究多体体系的构象动力学。该方法采用多精度的层次聚类算法来分析分子动力学模拟轨迹从而建立马尔可夫态模型。这将填补当前该模型不能被用来处理多体体系的空白。为了评估新方法的合理性和准确性，我们计划将它应用到蛋白与底物的识别和疏水自聚集这两个重要的多体体系的实例中。通过对结构类似但识别机理可能不同的周质结合蛋白的研究，我们希望揭示蛋白的分子识别机理并找到它们的结构特征和识别机理的关联性。我们同时将会与实验合作者紧密协作运用核磁共振和其它实验来验证理论模型的准确性。通过对富含芳香环的疏水分子自聚集实验的模拟，我们希望了解疏水性自聚集的分子动力学机制。同时研究温度等外界条件对自聚集的影响并和实验进行比对。

多体聚集体系间的相互作用是生命体赖以生存的基础，从原子水平上对复杂多体体系间的作用机制的理解有助于我们对涉及化学、生物和物理等众多领域中的关键问题有更清晰的认识。本项目中，针对马尔可夫态模型，我们开发了基于Nystrom Extension Graph (NEG) 理论的算法，以及“多体体系自动分态算法”（Automatic State Partitioning for Multi-body Systems Algorithm，APM）。所开发的新算法能够显著降低马尔可夫态模型的噪声，在国际上与同类算法相比处于领先的地位。同时，基于所开发的算法，我们对一系列蛋白质－底物系统以及疏水AIE分子自聚集系统进行了分子动力学模拟研究，并深入揭示了各体系分子之间相互作用的分子机理及构象变化，为人们从分子层面了解认识这些体系所产生的生理现象提供了依据。如我们对因分子聚集而导致II型糖尿病的hIAPP蛋白的聚集分子机制进行了研究，从分子层面揭示hIAPP单体的结构变化及其动力学参数，并找到了可能导致其聚集的重要的构象态，对于理解聚集的成核和低聚物的形成具有十分重大的意义。再比如我们揭示了细菌RNA聚合酶转录延伸过程中产物焦磷酸根（PPi）沿聚合酶通道释放的机制，以及RNA聚合酶II在基因转录过程中在DNA模版上易位的构象变化的机理，并发现了易位过程中RNA聚合酶II的两种从未被报道的新中间体。该研究成果为人类深入了解DNA／RNA体系的复制转录机制提供过了可靠数据。针对蛋白质－底物系统，我们还深入研究了Choline分子－受体蛋白体系、miRNA与hAgo蛋白体系等与生物体生理过程密切相关的一系列体系，并揭示了这些体系作用过程中的分子机制。此外，针对疏水AIE分子，本项目结合所开发的针对马尔可夫态模型的新算法，建立了一套可信赖的力场参数，并结合分子动力学模拟系统研究了对疏水AIE分子多聚体在水溶液中的聚集机理及其对发光效应的影响规律。.综上，本项目的研究为人类深入认识生物体内多体体系间的相互作用提供了有效手段和重要数据。