UV-B光控活性光敏剂的设计与光动力治疗性能研究

Photodynamic therapy is being adoptted generally in the treatment of tumor, dermatosis and ophthalmic diseases. However, photodynamic reaction induced by residual drug is still an unnegligible side effect for treatment, and avoid exposure of treated skin to direct sunlight or bright indoor light is necessary for patients, which is trivial and troublesome.UVR8 protein dimer was confirmed to be UV-B light receptors in recent years, which responds quickly to UV-B irradiation to depolymerize; KillerRed protein dimeric is a photosensitizer producted by gene expression totally, and deprive of light toxicity was found in the depolymerizaed protein. In the persent project, UVR8 and KillerRed will be fused together to construct a new type of photosensitizer. Based on both properties, phototoxicity of new photosensitizer was confered by re-polymerization of unactive monomer KilleRed connect to UVR8, and eliminated with depolymerization of UVR8 post UV-B irradiation. The new photosensitizer would reduce the occurrence of photosensitized reaction, and the project would offer a new ideas for the photosensitizer development to favor implementation of photodynamic therapy more secure and convenient.

光动力治疗正逐步应用于各种疾病治疗，诸如肿瘤、皮肤病、眼科疾病等，但药物残留导致的光敏反应一直是其不容忽视的毒副作用，而避光仍然是不可缺少的防护措施，增加了治疗后护理的难度。UVR8蛋白二聚体是近年来发现的植物UV-B光受体，可迅速响应UV-B的照射而发生解聚；KillerRed蛋白二聚体是一种完全由基因编码的蛋白光敏剂，其光毒性可因蛋白解聚而失去。本项目将UVR8与KillerRed融合表达，利用两者特点构建一种新型的光毒性可控的光敏剂，利用UVR8将无活性的KilleRed单体重新聚合产生光毒性，而当UV-B照射后，UVR8解聚带动KillerRed解聚而失去光毒性，避免光敏反应的发生。本项目将对光敏剂的开发提供新的思路，促进光动力治疗更加安全而方便的实施。

本项目以光敏剂光毒性调控及诊疗性能优化研究为主要方向，在构建具有主动靶向、无创监控和药物控释等多功能药物递送系统领域取得多项研究成果，包括：1）本项目通过“膜包被”和“膜展示”两种方式构建了细胞膜来源的载药纳米囊泡，成功装载溶瘤病毒和抗体分子进行肿瘤治疗，该技术将有助于实现光敏蛋白的细胞膜靶向，提高治疗效果；2）在研究中，我们发现使用的光敏蛋白具有超声激发产生ROS的声动力性能，并且在蛋白与金属离子自组装形成载药纳米颗粒后，ROS产率进一步提高，还可以在超声作用下促进药物释放，以此为基础构建的超声控释声动力诊疗一体化纳米颗粒已被证明具有良好的肿瘤细胞杀伤能力。3）由于声动力治疗具有处理深部病灶的能力，光敏蛋白具有声动力性能将极大拓展药物的应用范围，类似的工作还包括以特定细菌酶的底物为主体构建的纳米脂质体颗粒，颗粒可在细菌性炎症区域的富集、酶解，定点释放药物，在装载声敏剂后可用于耐药细菌感染的治疗；4）设计合成以生物素嵌合的PEG-多聚亮氨酸纳米颗粒，颗粒可利用生物素靶向肿瘤细胞、并在溶酶体酸性环境中变性解聚，释放药物。纳米颗粒具有良好的装载能力，在同时装载多种疏水性小分子药物和MRI造影剂后，有效促进多种药物协同作用抑制耐药肿瘤细胞生长的目标，并同步实现了肿瘤无创监测。以上研究成果将助于光敏蛋白等天然产物药物性能的改善，使其获得更小的毒副作用、更好的治疗效果和更好的应用前景，为我们继续开展基于天然产物诊疗一体化探针设计与应用相关研究奠定了坚实的基础。目前，本项目资助的研究成果已发表SCI收录论文7篇；项目组成员多次参加相关领域的国际/国内学术会议，受邀进行口头报告或壁报展示。