AIDA对产热的调控作用及其机制研究

The uncoupling protein 1 (UCP1) plays a critical function in thermogenesis by dissipating chemical energy, able to maintain the body temperature in homothermal organisms. Adrenergic signaling is vital to the regulation of adaptive thermogenesis in response to acute stresses. Most of the current researches have been focusing on the transcriptional regulation of Ucp1; however, in the major thermogenic organ, brown adipose tissue, protein levels of UCP1 are not dramatically changed upon stresses, indicating that mechanisms other than controlling the expression levels of Ucp1 play important roles. Our preliminary work has shown that the AIDA protein, which was initially cloned by our lab as a novel AXIN-interacting protein, is directly phosphorylated by protein kinase A (PKA) and forms complex with UCP1 in an adrenergic signaling-dependent manner. Deficiency of AIDA abrogates the adrenergic signaling-stimulated increase in oxygen consumption, and makes the mice more sensitive to cold stress. Importantly, AIDA has no effect on the expression of Ucp1. We will take advantage of Aida global knockout and tissue specific knockout mice to investigate the function of AIDA in UCP1-mediated adaptive thermogenesis and the underlying molecular mechanisms. It is anticipated that our research will uncover a direct link between adrenergic-activated PKA and UCP1 in body temperature control, highlighting the ancestral role of adrenalins in body physiology.

解偶联蛋白UCP1在将化学能转换为热能的产热过程中起关键作用，对维持恒温动物的体温至关重要。而肾上腺能信号则对应激条件下的适应性产热有重要调控作用。目前的研究揭示了许多重要的对Ucp1转录调控的机制。但是，棕色脂肪组织作为主要的产热器官，其中的UCP1蛋白水平并不会在刺激下剧烈波动。这表明在调控UCP1的表达水平之外，还有其他机制是棕色脂肪产热调控的关键。我们的初步数据显示，我们首先鉴定并命名的蛋白AIDA被肾上腺能信号通路的关键激酶PKA磷酸化，且在肾上腺能信号刺激下与UCP1结合；缺失AIDA的小鼠在肾上腺能信号刺激下耗氧量不上升，在低温刺激下无法维持体温。重要的是，AIDA并不影响UCP1的表达水平。本项目拟利用AIDA敲除小鼠，在分子、细胞器、细胞、组织以及小鼠个体水平研究AIDA在机体适应性产热中的作用及其调控机制，为进一步地理解和治疗肥胖及相关代谢疾病做出贡献。

解偶联蛋白UCP1在将化学能转换为热能的产热过程中起关键作用，对维持恒温动物的体温至关重要。而肾上腺素能信号则对应激条件下的适应性产热有重要调控作用。但肾上腺素能信号如何传递到UCP1尚不清楚。本项目以项目成员参与鉴定并命名的蛋白AIDA为突破口，研究了AIDA对棕色脂肪组织产热能力的影响，AIDA对棕色脂肪的线粒体呼吸产热过程的调控效应，以及肾上腺素能信号对AIDA的调控作用，深入探究了AIDA调控UCP1活力的机制等，揭示了AIDA在交感神经介导的脂肪组织非颤抖性产热中的重要作用，即发现了棕色脂肪组织中的AIDA在冷刺激诱导的肾上腺素能信号下，直接被激酶PKA磷酸化修饰，证实了磷酸化的AIDA从线粒体外膜转位到线粒体内外膜间隙，与UCP1互做并促进其氧化修饰而活化，从而激活棕色脂肪组织产热。项目相关成果在Nature Cell Biology等杂志发表了3篇SCI收录论文，得到Nature Cell Biology同期专文评论，被认为“揭示了棕色脂肪中交感神经信号到UCP1介导的产热过程中缺失的环节”，“强有力地支持肾上腺素能刺激下AIDA调控棕色脂肪产热”等。该发现提示AIDA作为潜在药物靶点的多重价值，其既能选择性承接肾上腺素能信号的部分功能，又能通过与解偶联蛋白UCP1直接互做调控能量以热的方式支出，意味着靶向AIDA的小分子化合物有可能作为以往曾经批准使用、但因各种不安全因素退市的肾上腺素能信号激动剂和线粒体解偶联剂等减肥药物的替代品，以更有选择性的作用方式实现安全调节体脂的效果。相关成果被多家媒体报道并转载，参与获得1项福建省自然科学奖一等奖，参与项目研究的成员中有1名博士和3名硕士获得学位。