溶血卵磷脂代谢酶预测胃癌化疗敏感性的分子机制研究

化疗敏感性预测是实现肿瘤个体化治疗的重要途径。在前期工作中，我们利用代谢组学技术在代谢物组水平上筛选出一组具有胃癌化疗敏感性预测作用的标志物，并在此基础上提出了溶血卵磷脂代谢与胃癌化疗敏感性密切相关的假说。为验证该假说，本研究拟利用基因沉默、诱导表达、RT-PCR、Western Blot、MTT、HPLC、放射性核素标记底物等方法在细胞水平上观察溶血卵磷脂代谢通路中4种主要代谢酶（PLA2G2A、PLB1、LCAT、LPCAT）表达水平或活性变化对胃癌细胞化疗敏感性（5-FU联合CDDP）的影响，明确溶血卵磷脂4种代谢酶调控胃癌化疗敏感性的分子机制；利用人胃癌组织芯片检测4种代谢酶在组织水平的表达，分析它们在胃癌预后中的意义；同时，在动物体内水平上，验证相应代谢酶的小分子抑制剂对实验性胃癌化疗（5-FU联合CDDP）疗效的影响，为下一阶段开展胃癌化疗增敏的临床研究提供新靶点和新药。

胃癌在全球肿瘤死亡率中居第二位,每年有超过七十万的患者死于胃癌。我们课题组前期工作中利用代谢组学的方法发现溶血卵磷脂代谢酶与胃癌化疗敏感性密切相关，在此基础上，进一步检测溶血卵磷脂代谢通路中的4种主要代谢酶（PLA2、PLB1、LCAT、LPCAT）在细胞水平（10余种胃癌细胞系）和组织水平（1072例人胃癌组织芯片）的表达，观察它们在不同胃癌细胞系中的表达差异，分析它们在胃癌预后中的意义；具体到生物学效应方面，我们着眼于目前研究最多也是主要活性组成的一类磷脂酶，即胞浆型磷脂酶A2（cPLA2），其中又以PLA2G4A为主。因此，我们推测PLA2G4A可能对胃癌的生物学功能起着重要的调控作用。本研究从细胞水平和动物水平观察PLA2G4A对胃癌生物学功能的影响，探讨PLA2G4A基因对胃癌发生发展的调控机制；利用人胃癌组织芯片检测核心PLA2G4A在组织水平的表达，分析PLA2G4A对胃癌预后判断的意义；同时观察PLA2G4A选择性小分子抑制剂对胃癌细胞和裸鼠瘤体生长的影响，为胃癌的治疗研究提供新的候选靶点和药物。PLA2G4A与炎症密切相关，故我们也分析了PLA2G4A与COX-2之间的相关性。结果表明PLA2G4A高表达COX-2低表达的胃癌患者预后较好。干扰或者应用PLA2G4A小分子抑制剂Pyrrophenone抑制肿瘤的生长。