基于结构基因组学和功能基因组学的肿瘤驱动基因变异识别与功能研究

Development of novel methodology and technology to identify cancer driver genes and study functional consequences of these mutations is very urgency for tumor prevention, diagnosis, prognosis, innovative anticancer drug discovery, and tumor precision medicine. In this study, on the basis of our previous research work in this field, we will develop the novel methodology and tool to systematically identify new cancer driver genes with annotated functional consequences of somatic mutations, by uniquely incorporating cancer systems biology, structural genomics, functional genomics, next generation sequencing data, and computer science techniques. The whole project has three main components: (1) identify functional protein coding mutations by integrating structural genomics and whole-exome sequencing data; (2) studying functional non-coding somatic mutations by integrating functional genomics (i.e., enhancer, promoter) and whole-genome sequencing data; (3) experimentally validate actionable protein coding or non-coding mutations and decipher gene regulatory networks altered by somatic mutations in cancer. For example, we will systematically investigate telomerase reverse transcriptase (TERT) promoter mutations in gastric or liver cancers using the zebrafish embryos model. This project will provide useful methods and tools for efficiently deciphering functional consequences of protein-coding and non-coding mutations in cancer, and identify potential biological consequences of TERT non-coding mutations in gastric and liver cancers experimentally, and hence are of importance.

肿瘤驱动基因发现和生物功能验证先进技术发展对我国癌症预防、诊断、创新抗肿瘤药物发现及肿瘤精准治疗等具有重要意义。本项目充分发挥肿瘤系统生物学、蛋白质结构基因组学、功能基因组学、第二代基因测序技术及计算科学等多学科交叉优势，开展肿瘤驱动基因变异识别方法和功能验证先进技术项目研究。整个项目分为三个部分：(1) 基于结构基因组学的全外显子组编码区肿瘤驱动基因变异预测研究；(2) 基于功能基因组学（增强子、启动子等）的全基因组非编码区肿瘤功能变异预测研究；(3) 肿瘤驱动基因变异功能验证及基因调控网络研究：使用转基因斑马鱼胚胎模型，验证端粒酶逆转录酶启动子区变异在胃癌和肝癌等恶性肿瘤发生和发展过程的遗传变异机制。本研究将建立具有自主知识产权的肿瘤驱动基因变异识别新方法，并阐明中国高发恶性肿瘤基因组编码与非编码区遗传变异机制，因而对我国恶性肿瘤早期诊断、干预及抗肿瘤药物自主研发等具有重要价值。

肿瘤驱动基因发现和生物功能验证先进技术发展对我国癌症预防、诊断、创新抗肿瘤药物发现及肿瘤精准治疗等具有重要意义。本项目充分发挥肿瘤系统生物学、蛋白质结构基因组学、功能基因组学、第二代基因测序技术及计算科学等多学科交叉优势，开展肿瘤驱动基因变异识别方法和功能验证先进技术项目研究。随着精准医学的发展，识别各种肿瘤亚型所特有的全新靶标已经成为靶向药物开发的重要前提。随着临床大量各类肿瘤病人基因组数据的不断累积，解析肿瘤基因组高内涵数据，识别与各亚型肿瘤有关或者驱动肿瘤发生的基因及其表达蛋白，继而利用现有药物或发展全新小分子靶向该蛋白靶标，为该类型患者提供个体化治疗已成为了精准医学时代药物发现的全新趋势。本课题负责人与上海交通大学等单位合作，解析了33类肿瘤的7000例临床病人基因组，将识别的47,000多个突变数据映射至已发现的蛋白结构上，发现这些肿瘤基因组样本中的突变主要富集于蛋白的变构位点以及底物位点。基于这个发现，我们设计了根据映射在变构位点的突变分布来识别针对不同肿瘤新靶标的方法AlloDriver。利用这个方法，我们进一步发现了非小细胞肺癌的全新靶标PDE10A,并通过化学生物学方法证明PDE10A已上市的药物可以有效杀伤非小细胞肺癌细胞株,该研究成果正式在国际著名美国遗传学杂志(IF=9.924）。通过应用前期发展的生物信息学算法，我们发现CypA 抑制剂HL001可通过诱导野生型p53的表达，显著抑制肺癌细胞的增殖，并首次发现HL001可通过调控CypA/p53 72R/MDM2信号通路，在体内外选择性杀伤p53 72R型肺癌细胞,该成果的发表于知名的肿瘤学期刊《癌基因》。 小结，负责人通过国内和国际合作，该项目觉得了较好的研究成果，发展了一系列精准肿瘤靶点预测和药物发现的生物信息学方法，发表高质量SCI论文10篇, 并发现几个具有较好应用前景的精准肿瘤治疗药物候选分子。