胰岛素样生长因子1受体（IGF1R)在雌激素保护胰岛功能及存活中的作用

Decreased insulin secretion is the result of pancreatic islet structrual and functional deficiency. Diabetes happens when insulin secretion is insufficient absolutely or relatively. Estrogen (E2) protects pancreatic islet survival, increases insulin biosynthesis and secretion, and decreases diabetes incidence in females, while the mechanisms remain unclear. Insulin like growth factor 1 (IGF-1) plays key roles in regulating insulin secretion, preventing apoptosis and promoting pancreatic β-cell survival, and has been shown interact with E2 in various organs to protect the organs function. We found that inhibition of IGF-1 receptor (IGF1R) abolishes the E2 protection of β-cell survival. By immunoprecipitation experiments, we have demonstrated that ERα and IGF1R combine and interact with each other in the β-cells.In addition, E2 can activate two key factors of IGF1R signaling pathway - ERK and PI3K. We thus hypothesize that, through ERα and IGF1R interaction in the β-cells, E2 regulates insulin biosynthesis and secretion, promotes β-cell proliferation and survival, hereby maintain pancreatic β-cell function and survival under physiological and/or pathophysiological conditions. Using a specific pancreatic β-cell IGF1R knockout mouse model,we will investigate the role of E2 in protecting pancreatic β-cell structure, function and survival under physiological and pathophysiological conditions,and the interaction between ERα and IGF1R and its mechanisms. The study will provide important knowledge in understanding the effects of E2 in pancreatic islet function and survival and its mechanisms, exploring new target for dibetes treatment, and directing E2 replacement therapy.

糖尿病由胰岛结构和功能缺陷而导致的胰岛素产生相对或绝对不足所致。雌激素（E2）保护胰岛β细胞存活、促进胰岛素合成和分泌、降低女性糖尿病发病率，但其作用机制不详。胰岛素样生长因子1（IGF-1）促进胰岛素分泌，促进胰岛增殖并抑制其凋亡，已被证实与E2相互作用保护器官功能。我们前期研究发现： E2受体α（ERα）和IGF-1受体（IGF1R）在β细胞内相互结合；E2激活IGF1R通路的关键分子ERK和PI3K；阻断IGF1R抑制E2的β细胞保护作用。因此推测E2在β细胞内通过ERα与IGF1R的相互作用，调节生理和/或病理条件下胰岛的功能与存活。运用特异性胰岛β细胞IGF1R基因敲除小鼠模型，我们拟研究生理和病理条件下E2对胰岛功能和存活的作用及机制；ERα与IGF1R在β细胞内的相互作用及其机制。为认识E2在胰岛功能和存活中的作用及其机制、探索糖尿病治疗新靶点及指导雌激素替代治疗提供重要依据

糖尿病由胰岛素分泌相对或绝对不足引起，均伴有或最终出现胰岛细胞结构破坏和功能丧失。我们已发现雌激素（E2）通过细胞核外信号通路保护胰岛功能和存活,促进胰岛素合成和分泌，但其作用机制不明。胰岛素样生长因子1（IGF-1）调节胰岛素分泌，保护胰岛存活，在多个器官组织与E2相互作用。在MIN6-β细胞和分离的胰岛，我们发现E2与IGF-1受体（IGF1-R）相互作用，E2在缺氧时促进IGF1-R的磷酸化，激活其下游两个关键信号通路：PI3K/Akt和ERK，进而保护缺氧所致胰岛细胞凋亡，此作用可为IGF1R、PI3K/Akt、ERK抑制剂阻断。除保护链脲菌素（STZ）所致胰岛破坏、高血糖外，E2抑制高脂喂养（HFD）小鼠的肥胖，改善葡萄糖耐量、胰岛素耐量和瘦素抵抗。运用胰岛移植模型，我们发现：E2促进移植后胰岛的存活和血管再生，保护胰岛移植，此作用是由eNOS信号通路介导。. 考虑到E2的转录调节功能，整体应用时具有致癌风险，我们研究了植物类雌激素-葛根素在胰岛β细胞存活中的作用，结果发现：与E2类似，葛根素显著降低STZ诱导的糖尿病发病率，减少胰岛β细胞凋亡，并保护缺氧所致胰岛β细胞凋亡，减少活性氧(ROS)产生，其作用是通过PI3K/Akt通路介导的。葛根素对β细胞的保护作用在HFD喂养的去卵巢小鼠中不复存在： E2可以显著纠正HFD喂养去卵巢小鼠的肥胖、葡萄糖耐量和胰岛素耐量异常，葛根素非但不能纠正这些改变，甚至有令其进一步恶化的趋势，并表现出显著的瘦素抵抗。. 由于缺乏自由基清除相关的酶类，胰岛β细胞对活性氧和缺氧极为敏感而易受损害。E2和葛根素保护缺氧诱导胰岛细胞凋亡，我们研究发现： P53诱导的糖酵解和凋亡调节子（TIGAR）对低氧所致β细胞调亡具有保护作用，显著减少低氧所引起的ROS生成。低氧时细胞核内TIGAR水平显著升高，提示TIGAR的核转位在保护胰岛β细胞存活中可能具有重要意义。. E2以及植物类雌激素-葛根素能够在体内外保护胰岛β细胞存活。它们抑制缺氧诱导的ROS堆积和胰岛β细胞凋亡，其作用是通过激活IGF1-R及其下游的关键信号通路PI3K/Akt和ERK实现的。