L-脯氨酸-环糊精超分子体系催化不对称Michael加成反应

Michael addition is one of the most important reaction which building the carbon - carbon bonds in organic synthesis.The asymmetric Michael addition provides a rapid access to versatile important chiral building blocks and intermediates the synthesis of optically active pharmaceutical compounds.Therefore, the construction of more efficient chiral catalyst or catalyst system for the Michael addition reaction has important theoretical and practical significance.Proline and its pyrrolidine-based derivatives have been investigated and have shown to be effective asymmetric catalysts for the Michael additions. However, these organocatalysts still have some drawbacks in that a high catalyst loading is generally required and they are hard to recover. These problems limit the widespread application of the catalysts. Therefore,we are planned trying a new catalyst design concept: the chiral pyrrolidine functional group was covalently conjugated to cyclodextrin to assemble a new type of supramolecular systems for catalytic asymmetric Michael addition.We expect a substantial increase in the activity of catalyst system via the strong interaction between CD and the substrates.The main content of the project includes: 1)prepare a series of supramolecular catalysts via connecting the chiral pyrrolidine functional group to the modified cyclodextrin with different link goup;2)study the mechanism of the reaction and structure-activity relationship of the catalysts with the theoretical calculation, which establish the theoretical foundation for the future catalyst design.

Michael加成反应是有机合成中构建碳-碳键的重要反应，而不对称催化Michael加成更是众多合成手性药物及其中间体的有力手段。然而，目前以L-脯氨酸及其衍生物为代表的有机分子催化剂虽然能够实现高光学选择性，但其活性仍显不足，存在催化剂用量过高的问题，难以大规模实际应用。因此，发现和构建新型、高效的用于Michael加成反应的手性催化剂或催化体系具有重要理论和实际意义。 本项目拟尝试一种新的催化剂设计思路，将L-脯氨酸中的手性吡咯烷结构通过键合组装在环糊精这种超分子主体上，通过环糊精空腔与底物形成稳定的分子组装体这一性质，拟构建一种新型的不对称催化Michael加成的超分子体系，实现大幅提高催化活性的目的。本项目主要内容包括：1）将手性吡咯烷结构通过不同链接基团键合在环糊精上，并通过对环糊精其它位点修饰合成一系列催化剂；2)通过量化计算手段对新催化体系的催化机理与构效关系进行研究。

Michael加成反应是有机合成中构建碳-碳键的重要反应，而不对称催化Michael加成更是众多合成手性药物及其中间体的有力手段。针对目前传统有机小分子催化剂在不对称Michael加成领域遭遇到的瓶颈，本项目对以环糊精为母体的超分子催化体系进行了研究，尝试发展一类新型的不对称超分子催化体系。.本项目的主要研究内容包括了催化剂的设计、合成、性能测试及机理研究。.通过三年的研究工作，我们设计并合成了一系列新型手性胺-环糊精结构的超分子催化剂，并从中筛选出三种可以高光学选择性催化丙酮与β-硝基苯乙烯不对称Michael加成反应的催化剂（最高ee值达到95%）。该类催化剂亦可方便的从反应体系中回收。但不足之处在于底物普适性较差，收率偏低（最高58%收率）。. 在拓展反应应用范围研究中发现一类手性环己二胺-γ环糊精的催化剂能够以高选择性催化环酮对对硝基苯甲醛的Adol反应，（最高ee达97%，dr 84:16），优于已报道的手性环己二胺-β环糊精的催化结果。.同时我们也对反应催化机理进行了研究，为了对照超分子催化剂与小分子催化剂的异同，我们根据环糊精上具有大量羟基的特性，制备了一类侧链为手性氨基醇结构的脯胺酸衍生物，并研究了其构效关系，发现侧链α位羰基对催化选择性有不利影响。量化研究结果表明在小分子催化剂中，侧链α位基团的位阻对选择性有重要影响。而在L-脯胺酸-环糊精的超分子催化剂的催化结果中，此处基团的位阻并不重要。.此外，小分子催化剂的手性选择性主要依靠手性胺的手性中心控制，而在超分子催化剂中，环糊精的手性空腔则起到了决定性作用，某些催化剂中，更改手性胺的中心构型，依然得到了手性构型相同的优势产物。这一手性胺-手性侧链，手性胺-手性空腔对反应立体构型控制的机理对于我们进一步研究新的催化剂提供了新的设计思路。