BKCa通道"α+β1亚基复合体"对模拟失重大鼠脑动脉功能与结构重建的调控作用

航天失重环境下脑动脉功能与结构重建是引起航天员心血管功能失调的一个重要因素，其发生机理目前不甚清楚，也缺乏有效的对抗措施。大电导钙激活钾通道（BKCa）在血管平滑肌细胞（VSMCs）上分布广泛，对血管的功能与结构起着非常重要的调控作用。我们前期工作已证实模拟失重大鼠脑动脉收缩功能增强、结构发生肥厚性重建；脑动脉VSMCs的BKCa通道α亚基功能与蛋白表达均显著增强，并且BKCa通道的激活与脑动脉VSMCs凋亡相关；但β1亚基的变化却与α亚基不同步。本项目拟采用电生理膜片钳、分子生物学方法、血管体外培养与细胞转染等技术从动物整体、器官、细胞基因等多个水平探讨BKCa通道"α+β1亚基复合体"对脑动脉收缩功能与VSMCs凋亡/增殖的调控作用。本项申请可对失重/模拟失重下脑动脉功能与结构重建的机理提出新的见解，并希望找到新的药物靶点作为对抗措施，从而为保证航天员的健康与提高工作效率提供理论支持。

航天失重环境下脑动脉功能与结构重建是引起航天员心血管功能失调的一个重要因素，其发生机理目前不甚清楚，也缺乏有效的对抗措施。大电导钙激活钾通道（BKCa）在血管平滑肌细胞（VSMCs）上分布广泛，对血管的功能与结构起着非常重要的调控作用。本项研究证实：1）短期模拟失重大鼠脑动脉VSMCs BKCa通道alpha与beta1亚基的功能不同步：alpha亚基的功能增强，而beta1亚基的功能降低，但中期模拟失重大鼠alpha与beta1亚基的功能均增强，且发生了血管的炎症反应；2）通过体外动脉的培养，我们发现高压力（140 mmHg）培养可使大鼠脑动脉BKCa通道alpha与beta1的蛋白表达均增加，还可使脑动脉凋亡增加、增殖也增加。3）通过对脑动脉血管平滑肌细胞或转染了BKCa通道的HEK293细胞进行培养，我们发现分别激活BKCa通道alpha与beta1亚基均可诱导细胞凋亡，其机理涉及胞内[Ca2+]i的增加与线粒体膜电位的去极化。而且临床抗肿瘤药物唑来磷酸也可通过BKCa通道的激活诱导乳腺癌细胞凋亡。4）我们以CaL通道阻断剂Nifedipine喂养4周模拟大鼠可显著恢复大鼠的脑动脉收缩功能；以BKCa通道beta1亚基激动剂Tamoxifen喂养4周模拟大鼠可显著恢复大鼠的脑动脉舒张功能。总之，我们通过整体动物水平、动脉器官培养水平与细胞基因水平证实BKCa通道“alpha+beta1”亚基功能复合体对模拟失重大鼠脑动脉功能与结构的重建发挥了重要的作用。本研究可对阐明失重/模拟失重致脑动脉重建的机理提出新的见解，并希望找到新的药物靶点作为对抗措施，从而为保证航天员的健康与提高工作效率提供理论支持。