急性白血病中远程增强子介导的MEIS1基因的转录调控

转录因子MEIS1在急性白血病中常呈现过量表达。MEIS1和HOX家族成员相互协同可加速白血病的发生，同时MEIS1本身对血癌干细胞的形成也起着关键的限速调节作用。研究表明，MEIS1的致癌作用是源于其表达水平的升高而不是蛋白编码序列的突变，但MEIS1基因转录调控的分子机理尚待研究。本课题运用比较基因组学的序列分析结合功能实验研究，在1，300Kb的MEIS1基因组区域内系统性地寻找远程增强子，并探讨这些DNA调控序列在血液发育过程中对MEIS1表达的影响。我们还将在先期工作的基础上，通过染色质免疫沉淀，报告基因实验和DNA定点突变等细胞分子生物学手段，验证MEIS1通过新发现的增强子EX实现自调控的假说。最后，我们将研究转录因子和组蛋白H3甲基化修饰对增强子功能和MEIS1表达的影响，通过研究MEIS1在白血病中高表达的遗传学和表观遗传学特征来揭示血癌发病的分子机制。

转录因子MEIS1的异常激活可以缩短急性白血病的潜伏期并加速其发作。至今为止，MEIS1在急性白血病中持续异常高表达的分子机制研究，还不是非常清楚。在这个项目中，我们通过整合比较基因组学方法的分析和体内斑马鱼报告基因实验鉴定出6个在斑马鱼胚胎造血过程中可以激活下游GFP表达的顺式作用原件。结合染色质修饰的状态分析，我们发现这些原件是哺乳动物造血过程中的潜在增强子。令人吃惊的是，其中一个增强子E9是小鼠中常见的逆转录病毒插入位点，导致MEIS1持续高表达从而引起白血病。同时E9在体内具有常见的活性增强子的组蛋白修饰，H3K4me1和H3K27ac。这些修饰在造血过程中的减少和MEIS1表达下降呈正相关。更重要的是，MEIS1/HOXA9通过E9中的保守原件结合位点结合与E9上，形成了一个通过E9的自调控环路。综上所述，我们的结果显示在MEIS1内含子内的增强子E9介导了MEIS1在正常造血中的表达调控，同时也参与了急性白血病中MEIS1过表达的调控。